IL-12家族与NK细胞活化

闲谈Immunology · 公众号 · · 2024-12-14 08:16

正文

NK细胞和T细胞的活化依赖于髓系细胞产生的“ 第三信号” 促炎细胞因子 （IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39），且 IL-12和IL-23 可以 差异性 地激活T细胞和NK细胞，意味着这两种主要效应细胞类型的“第三个信号”机制不同。

DC-NK交互为“第三信号”奠定了基础

髓系细胞为NK细胞提供主要的活化启动信号，其中， DC细胞起着核心作用 。DC细胞和NK细胞之间复杂的相互作用，是NK细胞致敏化的必要步骤。

1型IFN-α/β诱导pDC表达IL-15Rα、产生IL-15。pDC 通过IL-15Rα将IL-15转呈到NK细胞上的 IL-15Rα/IL2Rβ/IL-2Rγ 复合物中，可启动多种细胞功能，包括增殖和转录重编程。

NK细胞体内活化（ Immunity 2007, 26, 385–387.）

IL-12家族， “第三 信号”的主要中介 者

IL-12家族的成员由异二聚体细胞因子组成，如IL-12、IL-23、IL-27、IL-35和IL-39。

IL-12

IL-12是NK细胞效应功能的中心，最初被命名为NK细胞刺激因子(NKSF)。

IL-12 由p35和p40亚基组成，通过二硫键，形成IL-12p70，与IL-12受体 (IL-12Rβ1和IL-12Rβ2) 结合，酪氨酸激酶2(Tyk-2)/JAK-2，主要激活STAT4（磷酸化），小程度上导致STAT1和STAT3磷酸化。

Nature Immunology，2012

STAT4 是一种转录因子， 介导IFN-γ、IL-10和穿孔素的表达 。在缺乏常见的γ细胞因子的情况下，IL-12可以驱动大量 NK细胞的扩增 ， NK细胞的成熟 ，参与 记忆NK细胞 的发育，用IL-12、IL-18和低剂量IL-15治疗，可诱导长寿NK细胞。

IL-12的激活受到IL-18R （不属于IL-12R家族），而它不属于IL-12R家族。IL-12和IL-18都可以由DC同时产生。 IL-12和IL-18增强了NK细胞的效应功能 ，包括IFN-γ产生。IL-18与NK细胞上表达的IL-18R的结合，通过MyD88招募IRAK4，导致TRAF6磷酸化，激活NF-κB和MAPK通路，增强了IFN-γ的产生。

IL-23

IL-23属于IL-12家族，由p40和p19亚基组成，结合异二聚体受体（IL-12Rβ1和IL-23R复合物），与IL-12Rβ-2不结合，并创建一个自分泌环，介导各种炎症介质的产生。

Nature Immunology，2012

IL-23的信号通路包括多种信号蛋白和受体链，包括Janus激酶2(JAK2)、酪氨酸激酶2(Tyk2)、STAT1、STAT3、STAT4和STAT5。JAK2和Tyk2磷酸化并激活STAT3和STAT4。STATs二聚并易位到细胞核，导致靶基因的激活。IL-23对NK细胞的激活有助于其发育和抗肿瘤反应。此外，IL-23还能抑制 NK细胞的反应，从而可以作为一种抑制剂。

IL-27

IL-27是IL-12细胞因子家族中的一个 抑制性成员 。但是，越来越多的证据表明，当NK细胞受到IL-27的刺激时，它们会上调CD25和CD69等 激活标志物 ，并对IL-18的激活更加敏感。此外，IL27-刺激的NK细胞在体内表现出对肿瘤的细胞毒性潜能，上调穿孔素和颗粒酶B、TRAIL、FcγRIII等。