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【高分综述 061】亚太地区的肝病和肝细胞癌:负担、趋势、挑战和未来方向

毕凯今选  · 公众号  ·  · 2024-11-24 11:41

正文



亚太地区的肝病和肝细胞癌:

负担、趋势、挑战和未来方向





引言

引言

• 亚太地区是全球肝硬化和慢性肝病 (CLD) 死亡人数的近一半以及肝细胞癌(HCC)死亡人数的四分之三的所在地。

• 慢性乙型肝炎是该地区肝病死亡的主要原因,而代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD) 是成人中最常见的CLD形式。

• 与欧洲血统的人相比,亚太地区人群携带更多与MASLD及其进展相关的遗传变异。

• 酒精是亚洲CLD和HCC快速增长的原因之一,这与酒精人均消费量的上升有关。


亚太地区慢性肝病和肝细胞癌的负担

HBV感染:

• 亚太地区在全球范围内承受着最大的HBV感染负担。据估计,全球有2.575亿人感染HBV,其中超过1.667亿人居住在亚太地区,占全球总病例的65%。

• 2022年,亚太地区5岁及以下儿童的HBV感染估计为160万例,占全球560万儿童HBV感染病例的28.4%。亚太地区HBV感染的高流行率是由围生期和儿童早期传播驱动的,这些传播通常导致慢性终身感染。

• 注射毒品者(PWID)中HBV感染的负担增加,一项对来自55个国家的131,710名个体的元分析估计,东南亚和亚洲PWID中乙型肝炎表面抗原阳性(HBsAg)的患病率为17.6%,相比之下全球为4.5%。

• 由于HBV感染的人数众多,亚太地区有很高的死亡率。根据2019年全球疾病负担研究,全球估计有555,000例死亡归因于HBV感染,其中亚太地区占了375,000例(67.5%)。

• 值得注意的是,这些统计数据可能低估了HBV感染引起的发病和死亡,因为在该地区的许多国家和/或地区,报告不足和数据不充分是十分常见的。


HCV感染:

• 亚太地区HCV感染的患病率和复杂性突显了一个关键的公共卫生问题,其特点是护理方面存在巨大的差距,需要加强战略响应。

• 2020年,东南亚和西太平洋接受HCV治疗的人数的估计比例仅为0.5%和1.5%,与全球平均水平(1.1%)相当。这些估计需要在一定背景下考虑,因为它们是基于国家登记数据、同行评审的文献或甚至是专家意见

• 通常,普通人群中HCV感染的患病率较低,但在特定高风险群体中显著升高。一项涵盖东南亚538项研究的大型系统综述确定了PWID中HCV的加权平均患病率为51.44%(95% CI 43.67–59.20%),与全球估计值(52.3%)一致。

• 这些数据特别强调了与HCV感染的风险增加与注射毒品、监禁和高风险性行为相关。

• 根据2019年全球疾病负担研究的数据,东南亚和西太平洋与HCV相关的CLD和肝硬化的年龄标准化死亡率(ASDR)分别为2.89和6.19每10万人口。相比之下,全球与HCV相关的CLD和肝硬化的估计ASDR为4.82每10万人口。

• 总体而言,这些数据表明东南亚在HCV的治疗链和死亡率方面表现不佳,表明需要采取措施改善该地区的护理联系。


代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD):

• 亚太地区CLD最常见的病因是MASLD,以前称为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。MASLD的流行病学在亚太地区呈现出与西方国家相似的快速上升轨迹。

• 过去二十年间,亚太地区MASLD的总体患病率增长了50%以上,据几项荟萃分析显示,该地区大约30%的人口受到影响。MASLD患病率的区域内和区域间差异,部分原因与由人均国内生产总值(GDP)反映的社会经济因素有关。

• 亚太地区MASLD的合并年发病率估计为每1000人年50.9例,这远远高于西方国家(例如,德国为每1000人年32.54例)。

• 在患有MASLD的人群中,存在代谢风险因素会增加患代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的风险(普通人群中为5.5%,肥胖者为33.67%,2型糖尿病患者为69.75%)以及进展到严重肝纤维化的风险(普通人群中为3.7%,肥胖者为6.85%,2型糖尿病患者为22.1%)。

• 尽管与肥胖者相比,亚洲地区瘦弱或无肥胖的MASLD患者表现出较轻度的代谢和组织学异常,但临床结果似乎是相似的。


酒精和药物诱导的肝损伤:

• 亚太地区酒精消费的人口模式发生了变化,由于社会经济和文化的变化,18至24岁的年轻成年人、10至18岁的青少年和女性的消费量增加。

• 酒精相关肝病向肝硬化和肝细胞癌的进展与乙醛和活性氧引起的DNA改变或表观遗传变化造成的损伤有关。

• 由于染色体12上的乙醛脱氢酶2等位基因(ALDH2*2)的高流行率,东亚人对酒精引起的肝损伤风险更高,这在中国的普通人群中影响了高达40%。

• 东南亚和西太平洋与酒精消费相关的CLD和肝硬化的年龄标准化死亡率(ASDR)分别为每10万人口5.44和1.99,与全球每10万人口4.48相比,表明与酒精消费相关的CLD和肝硬化的负担相当大,尤其是在东南亚,需要采取措施减少重度酒精消费。

• 亚太地区的几个部分,包括中国和韩国的传统中药,以及印度的阿育吠陀药物,这些传统和补充药物(CAM)与药物相互作用和DILI的风险有关。亚洲的CAM使用非常普遍,专有的以及基于草药的非专有传统CAM被牵涉到肝毒性中。

• 与DILI最常报告的CAM成分之一是何首乌(Polygonum multiflorum),或其加工形式,P. multiflorum praeparata,它在传统中医中广泛使用,用途多样,从解毒、黑发至降低血液中的脂质水平。


失代偿性肝硬化和急性慢性肝衰竭(ACLF):

• 全球失代偿性肝硬化的患病率在2017年估计为1000-1100万。亚太地区由于人口众多和病毒性肝炎的高负担,承担了这一全球负担的大部分。

• 过去二十年间,全球失代偿性肝硬化的患病率呈指数级增长,其中中亚地区的增长最高(从76万增加到175万)。

• 2020年,欧洲的PREDICT研究将急性失代偿性肝硬化分为三种临床病程,其中在3个月内发展为ACLF的预ACLF组显示53.7%的死亡率和67.4%的一年死亡率。

• 关于ACLF的流行病学和自然史的数据相对有限。一项基于中国东部人群的研究使用中国肝病学会的定义,发现年ACLF发病率为每10万人2.5例(95% CI 2.2–2.9),与APASL定义相似。


肝细胞癌(HCC):

• 肝细胞癌是全球第六常见的癌症,也是癌症死亡的第三大原因,75-85%的原发性肝癌是HCC。2022年,全球约有866,136例新病例和758,725例肝癌死亡。

• 肝癌在亚太地区的影响尤为严重。全球肝癌年龄标准化发病率(ASIR)最高的七个国家中有五个在亚洲,包括蒙古、柬埔寨、老挝、泰国和越南。

• 据估计,全球约71%的新HCC诊断发生在亚太地区,其中42%发生在中国。这些病例大多发生在慢性病毒性肝炎的背景下。

• 黄曲霉毒素暴露、酒精相关肝病和MASLD也与高HCC负担相关,尽管风险因素因地区而异。

• 由于监测策略不佳和缺乏大规模HBV疫苗接种计划,亚太地区HCC的高负担和死亡率仍在持续。

图1. 2019年亚太地区各国肝硬化和慢性肝病的年龄标准化死亡率每10万人口。

年龄标准化死亡率根据图例中显示的颜色代码表示。数据来自全球疾病负担研究。全球疾病负担2019年研究中估计的全球和地区死亡人数数据来自GBD结果工具。在某些国家或地区数据不可用的情况下,全球疾病负担2019年研究的结果依赖于建模和过去的趋势;因此,数据需要谨慎解释。

CLD,慢性肝病。

图2. 2019年亚太地区东南亚和西太平洋各种肝病病因对原发性肝癌和肝硬化年龄标准化死亡率的贡献,与全球数据进行比较。

与全球相比,无论病因如何,东南亚慢性肝病和肝硬化相关的年龄标准化死亡率(ASDR)都显著更高。

与全球比率相比,与乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)相关的原发性肝癌的ASDR更高。

HCC,肝细胞癌。

图3. 亚太地区按人均GDP划分的MASLD患病率。亚太地区代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的患病率按人均国内生产总值(GDP)(美元)分层。每个气泡的大小反映了人口规模。人均GDP与MASLD的患病率之间似乎存在正相关关系。

图4. 2019年亚太地区各国肝癌的年龄标准化死亡率每10万人口。

年龄标准化死亡率根据图例中显示的颜色代码表示。数据来自全球疾病负担研究。全球疾病负担2019年研究中估计的全球和地区死亡人数数据来自GBD结果工具。在某些国家或地区数据不可用的情况下,全球疾病负担2019年研究的结果依赖于建模和过去的趋势;因此,数据需要谨慎解释。


慢性肝病和肝癌在亚洲的趋势和预测

HBV感染:

• 通过在新生儿中实施乙肝疫苗接种,成功减少了过去三十年的儿童感染。例如,西太平洋地区5岁以下儿童的HBV感染率从1990年的8.3%急剧下降到2019年的0.5%。

• 随着新感染的减少,大多数亚太国家的HBV感染率有所下降,预计感染人群将进一步减少。

• 尽管新感染和总感染的趋势在下降,但预计到2030年,全球和亚太地区的HBV感染引起的发病和死亡将继续上升,与世界卫生组织2030年减少病毒性肝炎相关死亡65%的目标背道而驰。


HCV感染:

• 尽管直接作用抗病毒药物(DAA)有效,但低利用率是实现世界卫生组织消除目标的主要障碍,COVID-19大流行进一步推迟了这些目标的实现。

• 亚太地区HCV相关CLD和肝癌的负担预测数据有限,但这些估计突出了加强全球消除工作的紧迫性。


代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD):

• 东亚(从2010年的21.2%增长到2019年的25.8%)和南亚(从2010年的18.3%增长到2019年的21.3%)在2010-2019年间成人MASLD患病率的年百分比变化最快。

• 目前的数据表明,大约5%的人口受到MASH的影响,至少有1%的死亡归因于MASLD。

• 根据对亚洲四个地区(香港、新加坡、韩国和台湾)的疾病进展模型,预计2019-2030年间MASLD和MASH的患病率将分别增加6-20%和20-30%。


酒精和药物诱导的肝损伤:

• 全球酒精消费量多年来显著增加,从1990年的5.9升增加到2017年的6.5升,预计到2030年将增加到7.6升。

• 亚太地区也观察到类似的趋势,东南亚(2005年的2.1升增加到2016年的4.5升)和西太平洋(2005年的4.6升增加到2016年的7.3升)的人均酒精消费量大幅上升。

• 1990年至2017年间,东南亚和西太平洋的人均酒精消费量分别增长了104%和54%,特别是在印度、越南和缅甸。


代偿性肝硬化和门静脉高压:

• 尽管缺乏关于随时间变化的cACLD患病率和死亡率的数据,但从2010年到2019年,全球与肝硬化相关的死亡人数上升了10%。

• 预计亚太地区也将出现类似的趋势,该地区目前大多数与肝硬化相关的死亡发生。


肝细胞癌:

• 亚太地区肝癌的病因正在发生变化。由于疫苗接种和抗病毒治疗,病毒性肝炎相关的肝癌正在下降。

• 此外,农业和卫生的改善以及饮食中将霉变玉米替换为无污染大米,导致黄曲霉毒素暴露大幅减少(之前在中国导致25%的肝癌)。

• 由于这些风险因素传统上是亚太地区肝癌发生的主要驱动因素,因此在该地区许多国家肝癌的年龄调整发病率在1970年代至1990年代之间有所下降,年平均百分比变化范围从-1.5%到-4.0%。

• 肝癌死亡率也有所下降,尽管绝对数字仍在上升,但这是由于人口老龄化导致的。


挑战与未满足的需求

HBV感染:

• HBV感染的诊断和治疗严重不足。根据2024年的全球肝炎报告,仅有13%的HBV感染者在亚太地区被诊断出来,治疗率甚至更低,特别是在东南亚(0.1%)和西太平洋地区(5.9%)。

• 产前筛查和高病毒载量孕妇的抗病毒治疗实施不足,母婴传播的风险仍然很高。


HCV感染:

• HCV感染在某些高危人群中,尤其是注射吸毒者(PWID)、男男性行为者和接受血液透析的患者中显著更高。

• 许多国家没有为HCV感染者提供全额补贴的直接抗病毒药物(DAA),治疗率较低,东南亚仅为14%,西太平洋为16%,低于全球20%的平均水平。

• 数据质量差,尤其是对于高风险人群,急需通过微消除策略针对高风险人群进行更有效的病例识别和治疗链接。


代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD):

• 超过25%的MASLD患者未意识到自身病情,医疗人员对MASLD的认知和管理不一致,导致诊断和治疗标准不统一。

• 与西方人群相比,亚太地区MASLD患者更常携带进展风险更高的基因变异,如PNPLA3和TM6SF2,使得亚太患者在较低的BMI阈值下便可能发展为严重肝病。


酒精和药物引起的肝损伤:

• 酒精相关的肝病和DILI尚无有效的药物治疗,禁酒仍然是酒精相关肝病的主要治疗方法。

• 许多亚洲国家广泛使用传统和替代药物(CAM),但由于其多为复方制剂,导致肝损伤的具体成分难以确定,缺乏高质量的安全性研究和监管。

• 东亚人群中ALDH2*2等高频率的基因变异使得这些人群对酒精的肝毒性更为敏感,增加了肝损伤的风险。


代偿性肝硬化及门静脉高压:

• 尽管非选择性β-阻滞剂被推荐用于预防失代偿性肝硬化,但由于诊断和管理的不一致,许多患者未能按指南获得治疗。

• 瞬时弹性成像等工具的应用受限于资源获取问题,导致代偿性肝硬化的早期诊断和风险评估不足。


失代偿性肝硬化和慢加急性肝衰竭(ACLF):

• 由于缺乏专门的肝移植中心及文化和宗教对器官捐献的限制,许多国家的肝移植能力远远不能满足需求。

• 各国对ACLF的定义不一致,缺乏统一的临床管理标准,增加了疾病管理的难度。


肝细胞癌(HCC):

• 对高风险人群的抗病毒治疗和定期监测不足,尤其是MASLD相关的HCC患者中许多人在非肝硬化阶段即已患癌。

• 癌症专科医生严重短缺,治疗设备如立体定向放射治疗(SBRT)等在LMIC国家可及性较差,严重影响治疗效果。

• 免疫治疗等新型治疗手段由于高昂费用和报销问题,在很多国家无法普及使用。







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