通过C=C双键解构催化重塑复杂烯烃为氧基氰化物
天然产物是药物发现的重要化学来源，大约50%的新药来源于天然产物或其类似物（如青蒿素和非那雄胺）。这些天然产物中，C=C键的结构重塑在合成化学和药物发现中发挥着关键作用。过去几十年，虽然已经披露了多种C=C双键切割方法，但由于条件苛刻或官能团兼容性差，这些方法通常不适用于复杂分子的重塑。与传统的烯烃复分解和氧化裂解方法相比，C=C双键的氮化在构建含氮化合物中同样重要。例如，C=C双键的氮杂化和双官能化为合成含氮化合物提供了有效的途径（图1）。然而，由于天然和生物活性化合物中C=C双键的复杂性和缺电子C=C双键的低反应性，这一领域仍未得到充分发展。
在此，
北京大学
焦宁教授
联合中石化石油化工科学研究院有限公司
夏长久教授
共同报道了
一种非均相铜催化的 C=C 双键裂解，它通过将 C=C 双键两侧的碳分别转化为羰基和腈基来重塑复杂分子
（图1）
。特别是，
该方法提供了一种有效的方案，可以方便地将萜类化合物、糖基、类固醇和生物活性分子转化为具有未充分探索的化学空间的特权骨架
。相关成果以“Catalytic remodeling of complex alkenes to oxonitriles through C=C double bond deconstruction”为题发表在
《Science》
上，第一作者为
程增瑞
，
Kaimeng Huang
和
Chen Wang
为共同一作。
图 1.C=C 双键的裂解
复杂分子的催化重塑
天然产品中的特权骨架因其独特的化学多样性和生物学相关性，在药物发现中一直占据重要位置。然而，这些天然化合物通常含有丰富的Sp3杂化碳原子、氧原子以及许多氢键供体和受体，但与氮原子相对稀少，这使得将含氮基团纳入这些脚手架成为一个重大挑战。含氮类固醇具有增强的抗菌、抗病毒、抗炎和抗癌活性，因此在药物化学中备受关注。本文聚焦于含C=C双键的类固醇的有氧硝化反应，这一方法能够抑制不良烯丙基氧化，并有选择性地产生一系列传统方法无法得到的B-环5,6甲状腺素衍生物（图2a）。通过X射线晶体学确认了这些衍生物的结构。乙酸阿比位酮在不受吡啶基干扰的情况下被选择性转化为衍生物16,17。在之前的催化条件下，这些类固醇的反应效率较低，主要集中在修改类固醇的侧链和外围环结构，而核心骨架的修饰，尤其是单原子编辑，仍然面临很大挑战。
为了证明有氧硝化反应的实用性，作者成功将HEGG2抑制剂转化为氧硝酸酯11，并通过水解和Hofmann重排进一步转化为13，这是C7位置上甲状酸酯的氮原子交换产物
。
图2：类固醇修饰
这种方法被应用于含C=C双键的萜烯类化合物的重塑（图3）。例如，(1S,6R)-(+)-3-萜烯的氧化裂解得到cis-环丙烷衍生物14，产率为41%。(1R)-(+)-α-松油烯和(1R)-(–)-诺泊的衍生物经过裂解生成多种手性环丁烷结构，带有羟基、叠氮、酯和酰胺功能基团（15和21- 24）。此外，(–)-α-雪松烯的裂解生成了复杂的双环[3.3.0]辛烷骨架（16）。当(R)-(–)-萜烯-4-醇乙酸酯在标准条件下反应时，得到具有手性四价碳的氧腈化物（17-19）。(1R,4E,9S)-(–)-β-茴香烯中的双键裂解得到反式取代的环丁烷衍生物20。这些结果表明，萜烯类化合物是该方法的有效底物，为多样化复杂分子结构提供了新途径。进一步研究了萜烯类化合物中腈基的引入，例如通过裂解Osthole、(S)-(–)-β-香茅醇等得到的烷基腈化物（25-29）。此外，甘露糖类（如3,4,6-三-O-乙酰-D-葡萄糖醛）也能转化为腈基取代的甲酸酯（32-34），并且可以回收起始材料。该方法还成功将D-半乳糖醛转化为1,5-脱氧-1,5-亚氨基-L-阿拉伯糖醇（36）（图3C）。这些研究展示了腈基引入在萜烯和甘露糖化学中的广泛应用，为生物活性分子的设计开辟了新方向。
图3：Terpenoid修饰
解构氮化的烯烃范围
除了复杂分子外，该方法还成功应用于简单烯烃的重塑
（图4）。对于三取代的环烯烃，环的大小或功能基团（如苯基、卤素、醚基或羰基）对反应效率影响较小，在标准条件下，一系列电子缺陷的烯烃被顺利转化为氧腈化物（2和37-44），产率良好。苯基环己烯或更大的环烯烃的裂解也顺利进行，生成长链氧腈化物（45到48），产率良好。此外，环己烯骨架上的酸敏感的缩醛基团也能很好地耐受，生成了产物49。在此基础上，二氢吡喃、N保护的1,2,3,6-四氢吡啶和烷基取代的环己烯（50到55）也能顺利裂解。电子缺陷的芳香烯基取代的环戊烯裂解生成了化合物56，产率为71%。CuO/h-TS-1催化剂能够同时催化C=C双键的裂解，并通过点击反应催化C≡C三键的反应，生成四唑57，产率为42%。接下来，对双取代烯烃如环辛烯、茚烯、二氢萘和5-二苯并噁烯酮的裂解生成了氧腈化物（58到61）。3,4-二氢-2H-吡喃衍生物裂解生成了腈基取代的甲酸酯62。由于区域选择性差，活性差的线性脂肪烯烃的裂解生成了相应产物63，但产率较低。除了环烯烃，该催化体系还应用于末端烯烃的裂解，生成酮或醛，效率很高（64到68）。此外，当反应在20°C和水的存在下进行时，烯烃1的C=C双键没有被裂解，而是得到β-叠氮过氧醇69，产率为76%。这种策略为合成β-叠氮过氧醇（70- 73）提供了高效的途径。
图4：异质催化有氧氮的烯烃范围
该研究表明，CuO/h-TS-1催化剂能够在多次循环中保持稳定的催化活性。例如，在对甲基环己烯-1-羧酸酯和1-苯基环己烯的氧化裂解反应中，CuO/h-TS-1催化剂经过七次循环后，其催化活性几乎没有下降（图5A）。ICP-AES测量显示，催化剂中的铜几乎没有流失（<1 ppm）。进一步的实验表明，CuO/h-TS-1催化剂在β-叠氮过氧醇的转化过程中起到了关键的促进作用，并且氧气是反应的氧源（图5B）。此外，CuO/h-TS-1催化剂具有较好的分散性和化学稳定性，通过XPS和TEM分析确认了其高效分散的CuO纳米粒子（图5C- F）。研究还表明，CuO在该反应中不仅生成叠氮自由基，还能促进氧-氧键和C-C键的裂解，显示出其在催化过程中双重作用（图5G）。
