2017上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）会议于10月27-28日召开，在由罗志国副教授主持的多原发和不明原发肿瘤（CMUP）专场中，复旦大学附属肿瘤医院CMUP诊治中心刘欣医生 分享了一则原发不明肿瘤病例，CMUP团队的专家胡夕春教授（肿瘤内科）、杨慧娟教授（肿瘤妇科）、周良平教授（放射诊断科）、王奇峰教授（病理科）、章英剑教授（核医学科）和侯意枫教授（乳腺外科）也对这则病例作进一步的讨论诠释。
这是一位55岁已绝经的女性；CA125升高；宫腔印戒细胞癌浸润；有消化道肿瘤家族史；初步诊断：子宫内膜肿瘤切除术后。
现病史： 2017.6外院体检发现肿瘤指标升高： CA125 92.3IU/ml；但是患者无腹痛腹胀，无阴道出血、无发热等不适；进一步彩超检查发现双侧乳腺小叶增生，子宫内膜稍厚。2017.8.28外院行宫腔镜+分段诊刮+电除术，术中见子宫前壁下段见一赘生物，15*10*15mm大小。
术后病理：（宫颈）粘液及少量宫颈组织；（宫腔）子宫内膜间质见多灶印戒样细胞浸润，转移性癌不能除外。免疫组化：CK（+）， Ki-67（3%+），Villin（-），KpI（-）， CK20（-），ER（-），PR（-），Vimentin（-），CEA（-），CK19（+），S100（ -），特殊染色AB/PAS+。
既往史：2015年发现右乳内上象限可及一肿块，无触痛，多次复查彩超及钼靶检查均提示良性病变；2015.6.25外院钼靶：双侧乳腺少量腺体型，右乳内结节影，双乳腺体小叶增生，BI-RADS 2。8年前右侧卵巢因巧克力囊肿行剥除术；9年前内镜下胆囊切除术；10余年前左侧卵巢因巧克力囊肿行切除术。
个人史/婚育史：1-0-0-1, 52岁绝经。
家族史：父亲死于贲门癌；母亲患胰腺癌。
讨论问题1 ：这位患者的子宫病变是原发还是转移？
杨慧娟教授：这位患者的妇科病史有三个特点：①患者曾经因为子宫内膜异位症做了两次手术，一侧卵巢切除，另一侧做了剥除，留下了一侧卵巢。②随访过程中发现子宫内膜增厚，行宫腔镜+分段诊刮+电除术，在子宫内膜间质和肌层看到了印戒细胞癌。③在整个病程中CA125一直是升高的，但也不是很高。因为宫体的印戒细胞癌多半是来自于胃肠道，所以我们首先建议做胃肠道检查。因为患者发生过子宫内膜异位症，在子宫肌腺症的基础上，子宫是有可能发生印戒细胞癌这类肿瘤的，因此这则病例有可能是原发，更有可能是转移。
胡夕春教授：如果是来源于胃肠道，比如胃癌，我们通过胃镜检查可以在粘膜上看到病变。子宫的原发灶就不一样了，因为存在子宫内膜异位症的情况，发生异位症的地方如果子宫内膜发生癌变，子宫粘膜上可能看不见。因此，这位患者的确有可能是原发，也有可能是转移。
讨论问题2：鉴于这位患者是原发还是转移不能确定，下一步应根据什么检查进一步寻找原发灶？
王奇峰教授：印戒细胞癌最常见于消化道系统，且在子宫这个部位容易出现转移。所以建议下一步进行消化道检查来寻找原发灶。
患者于2017.9.20参加了CMUP多学科讨论。CMUP团队首先对患者进行全面的体格检查，发现右侧胸壁乳腺上方扪及一个2cm肿块，边界不清，无触痛，质地硬。双锁骨上、双腋下（-）。妇科检查未见明显异常。
CMUP专家讨论后，提出了三个可能的原发灶是：胃肠（行胃镜和肠镜检查）；子宫、卵巢（盆腔MRI）；乳腺（乳腺MRI）。
胃镜检查发现慢性浅表性胃炎伴糜烂，性质待定；组织学诊断为浅表粘膜慢性炎。肠镜检查结果是结直肠粘膜慢性炎。盆腔MRI发现右侧附件区有信号强化，子宫内膜强化欠均匀，没有发现明显的原发病灶（图1）。
图1
接下来进行PET/CT 检查，乳腺病灶的检查结果如下（图2）。右乳局部FDG代谢稍高，SUV最大值2.6，虽然目测可辨，但半定量值不太高，所以不能完全作为恶性证据。
图2
接下来进行乳腺专科检查（图3）：钼靶显示在右乳贴近胸大肌部分有一块增厚，从片子上看并不能称之为肿块。磁共振检查可以看到比较明确的分叶状肿块，形态上符合恶性肿瘤特点。
图3
在MRI之前已做过穿刺确诊（图4），因此BI-RADS分级为6。病理诊断为浸润性癌。
图4
讨论问题3：患者每年体检，而右乳肿块长了2-3年，为什么都没有发现？
胡夕春教授：这则病例的启示是，医生应该去为病人做常规体检，不能忽略体格检查。这位患者每年体检，经常告诉医务人员：右乳这地方好像高出来一点，医生建议她去拍片，但是钼靶拍不到这块。最终是因为患者有了CA125升高的症状，经过一系列检查才发现右乳浸润性癌，所以，即使我们已经有了PET/CT、磁共振、二代测序等先进检查工具，但肿瘤诊断的最基本依据还是患者的症状和体征。
周良平教授：乳腺癌诊断最有价值的影像学手段是钼靶、超声和磁共振。首先钼靶非常方便。超声与钼靶有一些互补性，对于致密性乳腺，超声有其优势；相对于超声，钼靶对钙化的检测更为敏感。磁共振除了在钙化检测方面较差，在其他各方面准确率都非常高。这位患者的右乳肿块靠近边缘，位置很深，常规钼靶检查很有可能会漏掉，导致了检查的假阴性结果。这种情况需要做临床体格检查，摸到肿块后，专门做这个位置的影像学检查。致密性乳腺需要加超声检查，如果患者经济条件允许，再接受磁共振检查会更好。
讨论问题4：这位患者的诊断依然不明确，右乳和宫腔的免疫表型不完全一样。这则病例是双原发还是单原发？如果是双原发，宫腔的病灶从哪里转移的？如果是单原发，哪一个是原发灶？下一步治疗是先化疗还是先手术？如果手术的话采用哪种手术方式？
这位55岁女性，宫腔发现印戒样癌细胞：ER/PR均（-）；PET/CT显示子宫内膜肿瘤术后，仅右乳肿块代谢稍高；右乳穿刺发现浸润性癌：ER/PR均强（+）。
杨慧娟教授：子宫病灶主要存在于子宫内膜间质和肌层里面，所以肯定是转移过来的。但患者又有一侧附件肿块，所以有可能子宫病灶是从附件肿块转移过来，虽然CA125不是很高，但附件还是有可能是恶性的。另一方面，右乳乳腺已证实有乳腺癌，很可能是从乳腺转移过来的，所以不能确定是双原发还是单原发。在这种情况下，鉴于肿瘤局限加治疗性诊断的需要，故首选手术治疗。在子宫手术方面，我们决定行剖腹探查术+全子宫及附件切除术，根据切下来的标本的病理诊断结果，再决定是否扩大手术范围。
侯意枫教授：从钼靶和磁共振来看，均提示该乳腺病灶呈浸润性生长，同侧腋窝和锁骨上淋巴结均未有肿大，再结合PET/CT影像也未见有增大且伴代谢增高的淋巴结，所以我们认为乳腺病灶应该是原发的，而子宫、附件的病变，从乳腺转移过去的可能性较小。况且，病理提示子宫内膜的病灶呈印戒细胞样的形态，ER、PR均是阴性的。因此，当时考虑可能是乳腺和妇科两种肿瘤的可能性大，所以均认为有手术的必要性。
胡夕春教授：乳腺和子宫都有癌症，是一个一个手术切除，还是联合手术？CMUP团队讨论后决定为这位患者实施联合手术。
2017.10.09 妇科和乳腺外科进行联合手术。手术方式是：右乳腺癌保乳术 + 右侧腋窝淋巴结清扫术+广泛子宫伴右附件切除术 + 双盆腔淋巴结清扫术 + 复杂肠粘连松解术+ 大网膜切除术 + 腹主动脉旁淋巴结清扫手术。
杨慧娟教授：因为按照手术切口分类原则，乳腺部位手术是Ⅰ类切口，我们的妇科手术是II类切口，所以由乳腺外科先进行手术。
侯意枫教授：因为术前患者妇科的肿瘤来源还不明确，乳腺病灶只有2cm左右，而且是单一病灶，腋窝淋巴结临床阴性，所以我们为患者制定了保乳加腋窝前哨淋巴结活检的手术方式。可是手术中，送检前哨淋巴结6枚，有3枚转移，所以只能改行腋窝淋巴结清扫术。术后病理提示，腋窝淋巴结19/24转移，这一方面让我们觉得出乎意料，但同时也为我们梳理清楚患者病情的脉络，指明了方向。
杨慧娟教授：腹水阴性，肝胆脾胃横膈大网膜肠管均无殊。子宫体正常大小，左附件缺如，右卵巢以及输卵管粘连包裹，质地偏硬，盆腔淋巴结未触及肿大。术后切开标本见宫腔底部有少许增生样组织。
接下来行广泛子宫伴右附件切除术，在等待冰冻病理报告的过程中，鉴于存在卵巢恶性肿瘤的可能，行双盆腔淋巴结清扫术。这是基于双原发的前提而选择的手术方式。我们根本不知道淋巴结到底有没有转移。此外，胃肠道探查没有摸到明显的肿块。
复旦大学附属肿瘤医院的病理会诊结果如下：
图5
图6
经过手术和术后病理检查，已明确这位患者是乳腺小叶癌转移至卵巢，但是否是乳腺小叶癌转移至子宫？对此高度怀疑，因为两者的免疫表型（ER/PR）不完全一致。因此对子宫体肿瘤行肿瘤组织起源基因检测（图7），检测结果明确提示子宫腺癌为乳腺癌转移！
图7
最终明确诊断：右乳浸润性小叶癌（pT1N3M1, IV期）右附件、宫腔、淋巴结转移，Luminal A型。
王奇峰教授解读：从细胞形态上来说，乳腺原发灶细胞是经典印戒样细胞形态，胞浆比较透明，免疫表型为ER/PR阳性；腋窝淋巴结转移灶也是印戒样细胞，但比乳腺原发灶的细胞稍大，形态上有一定差别，免疫表型为ER/PR阴性。卵巢的转移癌细胞形态与乳腺原发灶是一致的，子宫的转移癌细胞形态与腋窝是一致的。在免疫表型特征大多一致，唯一不同的就是ER和PR，结合90基因检测的结果，我们认为这位患者是乳腺小叶癌转移到子宫和卵巢。
讨论问题5：为什么有那么多淋巴结转移，而影像学检查都没有发现？
术前体检、PET/CT、MRI均未发现淋巴结转移。术后发现：腋窝淋巴结19/24，盆腔淋巴结56/56见癌转移。
胡夕春教授：这位患者的淋巴结都很小，但已经发生转移，这是浸润性小叶癌的特点。我们在临床中经常遇到这种情况，对于年纪大的小叶癌患者，通常3mm、5mm的淋巴结已经发生转移，而且发生转移的淋巴结数目很多。
章英剑教授：PET/CT检查时仅发现右乳肿块，其它部位并未见到阳性征象，术后病理发现很多淋巴结转移。对于这个问题我的观点是，PET/CT检查对于肿瘤分期是有优势的，但前提之一是肿瘤要有足够的大小，如果太小它是会看不清的。如果肿瘤的大小足够，但是含印戒细胞成分，或者肿瘤实质细胞较少，糖代谢不高或糖代谢虽高但又被快速代谢掉（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性较高）等，均可能表现为假阴性。
这是一位绝经后女性，无症状，体检发现CA125升高（不是症状和体征！）；首先发现宫腔印戒样细胞癌（不是原发灶！）；进一步检查发现右乳占位（强调了体格检查的重要性！）；手术及术后病理证实为乳腺癌子宫、附件、淋巴结转移（不是一个一个手术，而是联合手术！）。这位患者治疗成功是多学科综合诊治的结果！
复旦大学肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤诊治中心是国内第一个CMUP诊治中心。中心主任为胡夕春教授，CMUP诊疗组主诊医师为罗志国副教授。罗志国副教授在会后采访中谈到：“在临床工作中，我们发现了很多诊断不清楚的病例，因此我们复旦大学附属肿瘤医院今年3月份成立了CMUP诊疗小组，今年9月份成立了国内第一个多原发和不明原发肿瘤诊治中心，这个福尔摩斯团队包括肿瘤内科、放射诊断科、核医学科、介入科、病理科、外科、妇科、细胞室等多学科的专家。希望利用医院强大的诊断平台，利用一些新的诊断技术，能为患者找原发灶明确诊断，对于找不到原发灶的患者，会利用新的一些技术，比如免疫组化、肿瘤起源基因检测，为患者寻找可能的组织起源，进行个体化针对性的治疗。我们也期待有更多的医疗机构和兄弟单位来和我们开展合作，以进一步改善这部分患者的治疗结果。”
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