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多肽是小蛋白通常是一条小于50个氨基酸的链，一直以来被视为有前景的治疗试剂。超过60种多肽药物已在市场销售并产生了130亿每年的销售额，占所有药物销售额的1.5%1。四种多肽药物：格拉替雷、亮丙瑞林、戈舍瑞林和奥曲肽的年销售额超过10亿。表一是顶级销售的药物肽
Table 1 - Top selling peptide drugs
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Peptide
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Trade name
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Company
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Sales revenue ($)
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Patent expiry date
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Synthesis
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Glatiramer
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Copaxone
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Teva
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3.9 billion (2012)
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May 2014
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Chemical
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Leuprolide
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Lupron
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Abbott
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2.2 billion (2010)
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Expired
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Chemical
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Goserelin
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Zoladex
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AstraZeneca
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1.14 billion (2010)
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Expired
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Chemical
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Octreotide
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Sandostatin
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Novartis
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1.12 billion (2010)
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Expired
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Chemical
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Exenatide
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Byetta
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Eli Lilly/Amylin
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751 million (2010)
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Dec. 2016
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Chemical
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Teriparatide
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Forteo
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Eli Lilly
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780 million (2010)
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Dec. 2018
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Recombinant
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Liraglutide
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Victoza
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Novo Nordisk
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1.19 billion (2011)
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Aug 2017
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Recombinant
/Chemical
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Cubicin
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Daptomycin
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Cubist
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650 million (2010)
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Jun 2018
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Chemical
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Degarelix
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Firmagon
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Ferring
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N/A
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Apr 2017
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Fermentation
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Bivalirudin
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Angiomax
/Angiox
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The Medicines Company
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132 million (2010)
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Mar 2010
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Chemical
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Cetrolelix
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Cetrotid
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Aeterna Zentaris &
Merck Serono
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N/A
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Feb 2014
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Chemical
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Eptifibatide
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Integrilin
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Merck
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230 million (2010)
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Nov 2014
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Chemical
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进入临床的多肽药物持续增加：在20世纪70年代只有1.2个，80年代增加到4.6个，90年代9.7个，21世纪初有16.8个。而现在已经有大约140个多肽药物处于临床阶段，超过400个处于临床前试验(图一)。2000年之前，进入临床研究的多肽大部分是用于癌症治疗(18%)和代谢紊乱(17%)2。现在超过100家制药和生物技术公司正在购买多肽药物研发项目。
多肽治疗的利润巨大增加有很多原因。 最主要的原因是在近十年多肽的药物传递系统有很大的改进。特定多肽可以穿过细胞膜，因此被用于靶向药物的载体。在医疗诊断、健康保健、抗菌和化妆护肤方面多肽的使用也越来越多。
每年有大量的多肽API需求-大约1400kg/年，40%左右是由CMO生产。当大量的多肽药物成为通用名药以及越来越多的多肽药物通过审核，CMO比例在2017年还会有巨大提升。此外，现在应该着重于提高生产方法以增加产率并确保质量。大的多肽CMO公司会购买大型的制造设备、设施国际性的战略定位以及创新生产方法以提升他们的能力。
多肽生产
很多化学反应和方法被开发来合成多肽链，经典的方法有：液相多肽合成(LPPS)，反应在溶液中进行，使用被保护的氨基酸，每一次偶联和去保护后需要从溶液中分离。
固相多肽合成(SPPS)在不能溶解的聚脂上合成多肽链，从而简化了合成过程。每一次去保护后被保护的氨基酸被一个一个的添加到树脂上不需要中间的分离步骤。在树脂上合成了需要的长度后，将多肽切割下来并通过色谱层析纯化。对于生产特定的多肽也有可能混合使用液相合成和固相合成这两种方法。
显而易见的是，对于高纯度药物应用短链多肽(<15个氨基酸)用液相合成更经济，所以通常用液相多肽合成的方法大规模的合成这种多肽。尽管液相多肽合成需要很多步骤，液相比固相多肽合成技术能够更经济的生产产品规模比较大的多肽。然而由于工艺的复杂性，液相合成并不是长肽的可行性选择。
在过去十年，固相合成成为大多数多肽的首选。有两种方法：Boc法和Fmoc法，后者由于其工艺简单以及可避免氟化氢的毒害而越来越流行。
在多肽合成中运用正交保护基团为固相多肽合成技术开发了合成复杂多肽的新方法。固相多肽合成可以使用不同类型的聚苯乙烯基料树脂，最常用的是Wang树脂、氯代二苯基甲烷(2-Chlorotrityl chloride)、Rink amide树脂和菲尔德树脂。Fmoc-保护氨基酸广泛应用于商业合成。
可以结合固相合成和液相合成的方法合成长的复杂的多肽。例如，通过液相合成合成一些短的片段，然后将它们连接到固相树脂上形成更长的肽。另外一种情况则是，多肽片段可以在固相树脂上合成，然后从树脂上切割下被保护的多肽片段，最后在液相中连接各个受保护片段。
纯化和分离
在合成完成后，多肽需要被纯化，通常纯度要大于95%以满足应用要求。使用疏水作用机理的反相液相色谱(RP-HPLC)被认为是最有用的多肽纯化方法。其特征在于使用一个固定相和一个含有有机溶剂如乙腈或乙醇的液相。
