都上市一年多了，没有不良事件报告
8月6日，美国
FDA
公布一则召回通知，一款肝素钠生理盐水注射液因其内毒素水平可能升高而全国召回。
图源 FDA
值得注意的是，
这款药截止2024年8月31日就到期失效，在这26天里，要展开召回
，有效期内实现召回有一定的难度。当然考虑到注射液剂型的应用场景，可能现在都集中在医院仓库或者护士站，就地封存，然后到期后销毁，从经济成本上讲，应该是最省事的。至于与现行法规的冲突与否，需要企业自己评估。
图源 FDA
就注射液这种剂型而言，可见异物、无菌、不溶性微粒往往是容易发现问题的。因为异物、不溶性微粒具有随机性，未必能抽检到，从而后续上市使用中才被发现。而无菌检，时间周期最长。还有一点就是到现在关于微生物培养的合格说法也多为“未检出”，而不是微生物数量为零。因为你使用的这个方法，可能不能涵盖所有微生物的培养条件。
现在无菌检测的培养周期比较长，一般要求不得少于14天。有些公司可能为了快速供货，还没有到期，就提前发货，等出了合格结果，再给客户发电子版的出厂检验报告。而内毒素检测耗时不多，之前还有用兔子打针看发烧与否的，现在直接上鲎试剂看凝胶状态。
所以理论上，内毒素是最不会在检测上出问题的，至少不需要等不到结果就发货销售。
图源 FDA
但内毒素和微生物都是容易在生物制品上出现的，像肝素之前的原料是猪小肠粘膜提取，与生猪养殖业密切相关。最开始研发时甚至是从牛肝提取，但这牛肝太过于美味，价格贵，又尝试从牛肺和牛肠子制备，反正一路走来，下货弄了不少。研发之初从这些生物组织提取的有一步就是让其腐败，所以微生物含量肯定很高，微生物含量高，那内毒素就有可能混迹其中。不过现在的肝素来源已经有半合成的，从工艺上与传统的肝素制备有区别。
而这次肝素钠注射液并未引发不良事件报告，从2023年3月上市至今，一直到还有26天就失效，也没有人报告不良反应。所以应该是内部留样检时发现的，至于是不是留样检出现了假阳性，也不好判断。还有就是留样检的样本因保存不当，出现微生物污染，微生物死亡后出现了内毒素，因此留样检的无菌检测合格，而内毒素却不合格。如果是这样的，
那从原因分析看，则是“包装密封性缺陷”→“外部环境微生物进入注射液”→“注射液环境不适合生长，导致微生物死亡”→“微生物死亡形成内毒素”→“检出内毒素”。
看到的是内毒素超标，实际上这个结果未必就是根源。当然，这个只是一个思路，具体需要根据真实情况去判断。
毕竟一个大批量的产品出现问题，却未发生不良事件，太幸运了。况且内毒素超标不同于口服药的活力降低，内毒素会引发高热，以及多器官衰竭和死亡。
但不排除是治疗过程中，其他原因引起的发热干扰了临床对于药物不良反应的判断。
这类
微生物
因素引发的质量问题，而且是过了一年多才发现端倪的，不容易去调查清楚，在这么久的时间里，可能已经把一些关键信息抹没了。这就需要对后续的多个批次进行分析摸排，避免已经出现了同一问题，却未被发现，造成药物使用中病患的健康权益受损。想一想，一款药品临近效期，发现有问题，
在一些药企高人员流动的情况下，能不能找到当班人员调查取证，都有难度
。却还要调查，没办法，哪怕没结论，流程都是要走完的。
