车祸失忆是电视剧中最常见的情节之一，而在神经科学的研究中，记忆的维持和遗忘机制一直是备受关注的话题。近年来，一类名为阳离子肽的分子由于其对记忆维持的强大影响，引起了科学家的高度关注。来自美国加州大学尔湾分校的科研团队在《Nature》期刊上发表了一篇名为《Cationic peptides cause memory loss through endophilin-mediated endocytosis》的文章，揭示了阳离子肽通过影响突触机制，导致记忆丢失的全新机制。本研究深入探讨了这些阳离子肽如何在大脑中通过突触机制的调节，影响记忆的维持和遗忘。本文的发现可能为创伤性脑损伤的记忆保护提供新的治疗策略，同时也为理解大脑中记忆的可塑性提供了新的视角。
记忆的存储和维护是神经科学领域中的一个核心问题。尽管蛋白质在体内几小时或几天内就会被降解，但记忆却能够持续多年。先前的研究提出，记忆可能通过自我反馈回路得以维持，而这些信号甚至在蛋白质持续被降解的情况下依然会存在。Zeta抑制肽（ZIP）因为能够抑制记忆的维持及长时程增强（LTP）而被研究多次。然而，对于其作用机制，人们一直存在疑问，因为即使在缺乏其假定靶标蛋白激酶 PKMζ 的小鼠中，仍能观测到正常的学习、记忆及 LTP。为了探讨ZIP如何影响记忆的机制，该研究着眼于阳离子肽的基本特性。研究发现，ZIP的阳离子电荷可以通过介导内吞作用去除表面AMPA受体，进而影响突触功能。该机制的发现揭示了心智能够被阳离子性质影响的新的分子途径，并为理解突触功能与记忆储存之间的相互作用提供了全新见解。研究的结果可能在未来为创伤性脑损伤中防止记忆丢失提供新的治疗策略。研究揭示了阳离子肽（如zeta抑制肽ZIP）通过内吞作用导致记忆丧失的机制。ZIP通过其阳离子电荷诱导AMPA受体的内吞作用，从而干扰长时程增强（LTP）和记忆的维持。ZIP通过内吞作用移除在突触处新插入的AMPA受体纳米簇，而不改变基础突触功能。这一过程依赖于endophilin-A2介导的内吞作用，并且可以被抑制大吞噬作用的药物完全阻断。研究表明，阳离子肽可以在局部和全脑范围内调节记忆，这一机制可以用于防止创伤性脑损伤模型中的记忆丧失。研究还发现，ZIP和其他阳离子肽通过非特异性阳离子表面相互作用诱导AMPA受体的内吞作用，这种作用是浓度依赖的，并且与肽的阳离子电荷量成比例。研究通过一系列实验验证了这一机制，包括在HEK细胞和神经元中的实验，结果显示ZIP和TAT等阳离子肽可以有效地诱导AMPA受体的内吞作用，并且这种作用可以被内吞抑制剂如amiloride阻断。此外，研究还表明，阳离子肽可以通过内吞作用选择性地移除新插入的AMPA受体纳米簇，从而影响记忆的形成和维持。
该研究不仅揭示了阳离子肽在记忆调节中的新作用机制，还为未来开发记忆保护和恢复的治疗方法提供了重要的科学依据。1. 阳离子肽与记忆调节：研究发现阳离子肽（如ZIP和TAT）能够通过非特异性的内吞作用移除突触中的AMPA受体，这种作用与内吞蛋白endophilin-A2有关。此机制揭示了这些肽能够在不影响基础突触功能的情况下，选择性地移除最近插入的受体，从而消除记忆。这为开发针对记忆丧失的治疗策略提供了新的潜在靶点。
2. 创伤性脑损伤中的应用：研究进一步指出，通过抑制阳离子肽诱导的AMPA受体内吞，可在创伤性脑损伤模型中防止记忆丧失。这一发现提示，类似的策略可能在临床上用于减轻脑损伤或其他神经退行性疾病中的记忆损伤。
3. 阳离子肽系统性影响的可能性：尽管阳离子肽通常是局部注射的，但研究也表明，这些肽可能在全身给药的情况下影响大脑记忆。这为开发非侵入性治疗方案提供了可能性。1. 实验设计：
使用表达突触后AMPA受体的HEK细胞和原代海马神经元培养物进行实验。
采用流式细胞术和超分辨率显微镜技术评估AMPA受体的内吞和分布。2. 实验步骤：
在HEK细胞中，通过流式细胞术测定不同浓度的阳离子肽处理后AMPA受体（SEP-GluA1）的表面荧光变化。
在原代海马神经元中，通过免疫荧光标记和STED显微镜，分析ZIP和TAT对AMPA受体和GABAA受体纳米簇的影响。3. 药物和试剂使用：
研究使用了多种内吞通路抑制剂，如amiloride和EIPA，来验证内吞机制。
使用阳离子肽（ZIP、TAT等）和非阳离子肽作为对照，探讨其对受体内吞的影响。4. 动物实验：
在小鼠中，通过条件恐惧实验评估ZIP、TAT对记忆的影响，包括在海马和基底外侧杏仁核的定位注射。5. 数据分析：
使用统计软件对行为和细胞实验数据进行分析，确认阳离子电荷对AMPA受体内吞和记忆干扰的影响。
图1：阳离子肽以电荷和剂量依赖的方式触发SEP-GluA1的内化
Figure 1 探讨了阳离子肽对SEP-GluA1内化的影响，重点在于电荷和剂量的依赖性。
A. 为了研究阳离子肽对SEP-GluA1内化的影响，作者使用了不同电荷的阳离子肽处理细胞，通过荧光显微镜观察SEP-GluA1的内化情况。结果显示，阳离子肽能够诱导SEP-GluA1的内化，并且这种内化与肽的电荷相关，电荷越高，内化效果越明显。
B. 为了进一步验证阳离子肽对SEP-GluA1内化的剂量依赖性，作者使用不同浓度的阳离子肽处理细胞，通过荧光显微镜观察SEP-GluA1的内化情况。结果表明，随着阳离子肽浓度的增加，SEP-GluA1的内化程度显著增强，显示出明显的剂量依赖性。
结论：阳离子肽能够以电荷和剂量依赖的方式触发SEP-GluA1的内化，这为理解阳离子肽在细胞内化过程中的作用机制提供了新的视角。
图2：ZIP和TAT消除刺激诱导的GluA1升高，这一效应被阿米洛利阻断
Figure 2 主要探索了阳离子肽ZIP和TAT如何影响神经元上内源性AMPA受体（AMPAR）的表面水平。这一图组通过一系列实验来验证阳离子肽对AMPA受体通过内吞作用从表面被去除的影响。
图2a展示了实验的基本流程示意图。实验中，研究人员在培养了14天（DIV14）的初级海马神经元上，应用药物来诱导表面AMPAR的提升，通过不同方法测量这些受体的变化。
图2b显示了一些用来进行定量分析的共聚焦显微镜图像的代表性例子，这些图像用于分析数码化后的AMPA受体斑点强度。
图2c和图2d分别展示了经过药物处理后，TTX（四乙基铵）和异丙隆作用于GluA1水平的影响。阳离子肽（ZIP或TAT的应用）可以逆转TTX和异丙隆诱导的GluA1水平的增加，而这些效应能通过预先应用胺碘酮等大分子吞噬抑制剂来阻止。
图2e至2m通过全细胞膜片钳记录技术研究了阳离子肽对突触传递的影响。结果显示，ZIP和TAT对基线的AMPAR传递无影响，但能减少由TTX诱导的mEPSC（微小兴奋性突触后电流）幅度的增加，并且这种效应能够通过胺碘酮预处理来抵消。
综上，图2的实验结果表明，ZIP和TAT通过增强内吞作用减少表面AMPAR的水平，从而可以消除由TTX和化学诱导的突触可塑性导致的GluA1增加。而胺碘酮的预处理能够有效阻止这一过程，强调了大分子吞噬在这一机制中的重要性。
图3：ZIP和TAT逆转AMPAR和GABAAR纳米簇的突触上调Figure 3 研究了ZIP和TAT对AMPAR和GABAAR纳米簇突触上调的逆转作用。
A. 为了研究ZIP和TAT对AMPAR纳米簇的影响，作者在神经元上应用ZIP和TAT处理，通过免疫荧光分析AMPAR纳米簇的分布和密度。结果显示，ZIP和TAT处理能够显著降低AMPAR纳米簇的密度，表明ZIP和TAT能够逆转AMPAR的突触上调。
B. 为了研究ZIP和TAT对GABAAR纳米簇的影响，作者在神经元上应用ZIP和TAT处理，通过免疫荧光分析GABAAR纳米簇的分布和密度。结果显示，ZIP和TAT处理能够显著降低GABAAR纳米簇的密度，表明ZIP和TAT能够逆转GABAAR的突触上调。
结论：ZIP和TAT能够逆转AMPAR和GABAAR纳米簇的突触上调，表明它们在调节突触可塑性中可能发挥重要作用。
图4：阳离子肽的局部注射会消除注射部位附近储存的记忆，这一效应被大吞噬作用抑制剂阻断
Figure 4 研究了阳离子肽ZIP和TAT在小鼠记忆中的作用，特别是其在行为表现和记忆回忆方面的影响。
图4a提供了实验示意图，描述了实验流程，即在老鼠进行听觉恐惧条件反射训练后，ZIP或TAT被注射至老鼠的基底外侧杏仁核（BLA）。
图4b展示了在第一次（第1天）和第二次（第4天）听觉呈现中老鼠被冻结的时间，强调了ZIP和TAT影响记忆回忆的能力。
图4c显示，ZIP、scrZIP（作为对照的乱序肽）和TAT均能够显著损害老鼠对声音-电击条件反射的记忆回忆，而盐水注射则没有这种效果。
图4d强调了这一效应的浓度依赖性，表明只有在较高浓度（10 mM）下，ZIP和TAT才能显著影响记忆。
图4e至4g探讨了注射时机对记忆效应的影响。ZIP或TAT在条件反射训练后不同时间注射，其对记忆回忆的影响不同。第4f图显示若ZIP或TAT在训练2天后注射，尽管记忆影响较轻仍然显著，而第4g显示若在训练一周后注射则对记忆无显著影响。
图4h至4k通过可卡因条件位置偏好（CPP）实验验证了这种影响在其他类型记忆中的表现，ZIP和TAT同样能够消除可卡因场所偏好的表达。图4l至4n将ZIP和TAT注射到不同的脑区，探讨其是否会影响多个存储在相同脑区的记忆。结果显示ZIP和TAT能够影响多个存储在同一区域的记忆。
图4o至4r探讨了阳离子肽作用的潜在机制及与大分子吞噬的关系。预先应用大分子吞噬抑制剂能够阻止ZIP对记忆的影响，说明大分子吞噬对ZIP效应的贡献。此外，图4r指出，即便不使用ZIP，通过诱导大分子吞噬的其它因素也能影响记忆。
综上，图4展现了阳离子肽能够显著影响小鼠的记忆表现，并通过与大分子吞噬相关的机制发挥作用。这些研究对自发性或创伤引起的记忆恢复策略的开发具有潜在的启示。
图5：阳离子肽和阿米洛利对局部和全局记忆的调节
Figure 5 研究了阳离子肽和阿米洛利对局部和全局记忆的影响。
A. 为了探讨阳离子肽对局部记忆的影响，作者对实验小鼠进行了局部注射阳离子肽，并通过行为学实验评估记忆表现。结果显示，阳离子肽的注射显著增强了小鼠的局部记忆能力。
B. 为了验证阿米洛利对全局记忆的影响，作者对实验小鼠进行了全身注射阿米洛利，并通过行为学实验评估记忆表现。结果表明，阿米洛利的注射显著改善了小鼠的全局记忆能力。
结论：阳离子肽能够增强局部记忆，而阿米洛利则对全局记忆有显著改善作用。
这篇论文揭示了阳离子肽（如ZIP）通过内吞作用导致记忆丢失的机制。研究表明，ZIP通过阳离子电荷诱导内吞作用，移除表面AMPA受体，从而干扰长期增强（LTP）和记忆保持。该过程依赖于endophilin-A2介导的非网格蛋白（clathrin）途径的内吞作用，并可以被阻断巨胞饮作用的药物完全抑制。阳离子肽能够在体内调节局部和全脑范围内的记忆，这种机制在创伤性脑损伤模型中可用于预防记忆丢失。研究揭示了一个此前未知的突触机制，通过此机制记忆得以维持或丢失。
本研究详细讨论了阳离子肽如何通过内吞作用影响AMPA受体的移除，进而影响记忆的形成和保持。研究发现，即使在缺乏PKMζ的情况下，ZIP仍能有效消除LTP和记忆，这表明其作用机制独立于PKMζ。通过一系列实验，研究团队确认了ZIP通过其阳离子电荷诱导的内吞作用，而非特定的蛋白激酶靶点作用于突触AMPA受体。研究提示，这种通过增加表面阳离子电荷密度来刺激内吞作用的机制，可以在不同类型的神经元和条件下普遍适用。此外，研究还指出，可以通过干预内吞途径来开发新的治疗策略，以保护或恢复在神经疾病或损伤背景下的记忆功能。这一发现为理解和治疗与记忆丧失相关的神经病理学提供了新的视角。
