主要观点总结
这篇文章主要介绍了肝细胞癌（HCC）的治疗现状和不同阶段的诊疗难点，以及专家的观点和研究成果。文章涵盖了可切除HCC、围手术期治疗、不可切除中晚期HCC、肝功能不佳患者的治疗选择以及未来研究方向等多个方面。
关键观点总结
关键观点1: 可切除HCC领域，随着外科手段的不断发展，HCC根治性治疗适应证有所扩展，更多患者可接受根治性初始治疗。
新辅助治疗的出现为HCC的辅助治疗带来了新的希望，但还需要更多小规模临床试验来证实其疗效。
关键观点2: 不可切除的中晚期HCC，系统治疗和局部联合治疗方案极具潜力，正在开展相关的临床试验和真实世界研究来探索最佳联合方案和协同机制。
合并肝功能损伤的HCC患者的治疗方案应综合考虑肿瘤负荷、肿瘤部位和基础肝功能等多个因素。
关键观点3: 肝功能不佳的患者通常被排除在临床试验标准之外，针对此类患者的治疗策略应尽可能维持及改善肝功能，并开展真实世界研究探索适宜的治疗方案。
专家指出，真实世界研究的开展有助于临床工作者深入了解不同治疗方案在Child-Pugh B级患者中的疗效与安全性。
关键观点4: 未来研究方向包括拥抱新技术，解答潜在临床问题，如三联疗法的不良事件、CAR-T疗法在肝硬化患者中的耐受性等。
随着创新疗法的不断涌现，临床工作者仍面临许多潜在问题，需要开展更多大规模的临床试验来解答。
正文
肝细胞癌（HCC）恶性度高，患者群体异质性大。尽管近年来随着创新疗法不断涌现，HCC 的治疗水平不断提高，但是不同阶段 HCC 的诊疗临床实践中依旧存在诸多争议和难点。「East meets West For Young（EWY）」栏目第 14 期特邀浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授、孙旭琪博士，美国德克萨斯大学西南医学中心 Amit Singal 教授，在北京大学肿瘤医院曹彦硕博士的引导下，针对不同分期 HCC 的治疗现状、中外差异及未被满足的临床需求展开精彩的学术讨论。现将内容进行整理，旨在为临床医生提供诊疗方向。扫描下列海报中的二维码
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可切除 HCC：局部治疗手段不断发展，适应证得以拓展
在过去二十年里，可切除 HCC 的局部治疗领域进展飞速。Amit Singal 教授认为，不仅仅是治疗技术，临床医生对于肿瘤生物学和治疗适应证的探索都取得了很大进步。首先，在肝移植领域，既往肝移植适应证通常仅限于符合米兰标准的患者人群。然而越来越多的数据显示肝移植的标准有望进一步扩展，如可以通过肝动脉化疗栓塞术（TACE）、放射性栓塞术（TARE）和系统治疗等治疗将肿瘤负荷较大的 HCC 降期至符合米兰标准，并筛选具有良好肿瘤生物学特征的患者。研究数据显示通过降期治疗达到米兰标准的患者，接受肝移植后的总生存期（OS）显著改善[1]。因此，肝移植策略逐渐适用于更多患者。 其次，外科切除领域同样出现类似改变。亚洲国家在切除局限性多灶性和合并局限性血管侵犯的 HCC 方面具有丰富临床实践经验，治疗水平较高。过去十年间，微创手术在临床实践中得到了越来越广泛的应用。孙旭琪博士强调，随着腹腔镜和机器人辅助技术的应用日益广泛，肝切除技术取得重大突破，合并轻度门静脉高压的患者可以更安全地接受小范围的肝切除手术。Amit Singal 教授提到，在美国，局部治疗的首选方式正从肝动脉化疗栓塞（TACE）逐步转向经动脉放射栓塞（TARE）。使用钇-90 进行内照射，可以递送高剂量射线，彻底清除肿瘤及其微卫星灶，具有良好的治疗反应。TARE 较传统 TACE 具有更显著和持续的反应，因此已经成为美国医生治疗 HCC 最常用的局部手段。方维佳教授强调，肝移植通常被认为是肝癌外科中的「皇冠」技术，目前技术难度已经不是主要障碍，但是需要特别关注复杂的肿瘤生物学特性。除了局部区域治疗，系统治疗对于手术的最终成功也非常重要。中国学者开展的肝动脉灌注化疗（HAIC）相关研究已经取得卓越成绩。肿瘤科医生逐步认识到，TACE、TARE 和消融等局部治疗和系统治疗结合时能够发挥非常好的作用。方维佳教授指出，HCC 相关临床试验的开展难度很大。既往，KEYNOTE-394 研究将患者随机分配至帕博利珠单抗组或安慰剂组[2]，但现在这样的设计已经不被允许了，对照组也开始使用仑伐替尼而非索拉非尼。对于需要将局部区域治疗与系统性治疗结合的患者，如何选择合适的药物或组合方案，以及在什么时机使用这些药物，是值得深入探讨的问题。围手术期治疗：新辅助治疗显示潜力，生物标志物前景广阔
尽管外科手术的发展使得更多 HCC 患者被纳入根治性治疗范围之内，但是 HCC 患者复发风险高，50%~70% 的患者会在 5 年内复发。目前已确定的 HCC 复发相关风险因素包括肿瘤分化差、肿瘤体积较大、多灶性病变、血管侵犯、甲胎蛋白（AFP）水平升高等。Amit Singal 教授提到，HCC 复发呈现双峰模式：早期复发大多与原发肿瘤的播散和转移相关，而较晚期的复发则主要是新生肿瘤引起。这些因素在制定个性化辅助治疗方案时都需要重点考量。HCC 辅助治疗临床研究最早始于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代。STORM 研究在高复发风险 HCC 患者中对比了索拉非尼和安慰剂的疗效，结果显示索拉非尼未能改善患者的无复发生存期（RFS）[3]。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为 HCC 的辅助治疗带来了新的希望。IMbrave050 研究评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗的疗效。具有肿瘤体积大、多灶性病变和不良分化等风险因素的患者随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗 12 个月或最佳支持治疗（BSC），首次中期分析显示联合方案有望改善 RFS[4]。然而 2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的数据显示，延长随访后，未观察到 RFS 或 OS 的显著改善[5]。Amit Singal 教授指出，新辅助治疗在多种类型的实体瘤相关临床试验中显示出较大潜力。例如在黑色素瘤领域，SWOG S1801 研究显示免疫新辅助和辅助治疗可较单纯辅助治疗显著改善无事件生存期（EFS）[6]。一些小样本研究显示新辅助治疗可为 HCC 患者带来较高的病理缓解率，但是仍然需要前瞻性大规模临床试验证实这一病理学缓解是否能够转化为 RFS 的改善。 方维佳教授对于在围手术期采用新辅助治疗的策略表示赞同。除此之外，开展转化研究也是当下探索热点之一，例如通过单细胞测序和免疫组织化学分析进行分型，或识别潜在的生物标志物。例如，Amit Singal 教授主导的一项研究发现脂蛋白联合多种生物标志物可作为 HCC 治疗的良好预后工具。微小残留病灶（MRD）的潜在应用价值已在结直肠癌相关临床试验中得到广泛验证，方教授认为，未来有望进一步在 HCC 患者中探索 MRD 的生物标志物作用。Amit Singal 教授提到，IMbrave050 研究已经收集了血液样本用于生物标志物探索，旨在明确是否某些亚组患者可从治疗中获益。MRD 是目前的热门领域，如果患者术后 MRD 阳性，辅助治疗可能会为其带来获益。因此，即使整体临床试验结果（IMbrave050 研究）为阴性，也并不意味着临床工作者应该全盘否定该研究方案及后续的分析结果。不可切除中晚期 HCC：TACE/TARE 联合系统治疗未来可期
目前，中期肝癌的治疗领域已经有两项研究呈现出阳性结果，EMERALD-1 研究[7]和 LEAP-012 研究[8]均显示将 TACE 和不同联合方案相结合带来的获益，EMERALD-1 涉及 ICI 联合血管内皮生长因子（VEGF）抗体，LEAP-012 涉及 ICI 联合仑伐替尼。两项研究均证实试验组患者无进展生存期（PFS）的显著改善。Amit Singal 教授提到，这两项研究非常具有前景，但是还需要观察这些结果能否转化为 OS 的显著改善。值得注意的是，TACE 与系统治疗的治疗顺序尚未确定，是应该序贯治疗还是应该同步联合治疗，仍有待更多的成熟数据为这一问题带来解答。Amit Singal 教授指出，在美国，TARE 的应用已经超过了 TACE，因此，还需要更多数据明确 TARE 联合系统治疗的疗效。 针对中晚期不可切除 HCC 患者，全球各个国家和地区的治疗原则存在一定差异。孙旭琪博士认为，中晚期 HCC 是一个具有高度异质性的患者群体。最新版的巴塞罗那（BCLC）指南提到了「分期迁移（stage migration）」的概念，这强调了进行个体化治疗的重要性。孙博士认为，在欧美国家，治疗的主要依据可能还是肿瘤分期；而在亚洲，尤其是中国，治疗决策的制定更多是基于各个治疗手段的有效性。方维佳教授提到，针对中晚期不可切除 HCC 患者，中国的一些医学中心可能会更多地关注局部区域治疗，而不是系统性治疗。有医生认为局部区域治疗会引发免疫反应，继而增加对程序性死亡受体-1（PD-1）抗体的反应，但到目前为止，还没有确凿的证据。因此未来还需要更多科学试验为临床实践提供高级别的循证医学证据，通过开展转化研究，帮助医生筛选预测系统性治疗获益的患者特征；也期待未来的临床研究证据可帮助肿瘤内科医生在 HCC 治疗方案决策中拥有更多话语权。肝功能不佳患者的治疗选择：治疗基础肝病，开展更多针对该人群的临床研究
当前的前瞻性随机对照 Ⅲ 期临床研究通常仅纳入 Child-Pugh A 或 B 级 7 分的患者。Child-Pugh B 或更高分级的 HCC 患者通常伴有基础肝病和肝功能损伤，因此临床研究证据相对较少。除此之外，许多肝功能不佳的 HCC 患者同时伴有病毒感染。这些患者通常预后较差，大多初诊时已为晚期 HCC。方维佳教授认为，针对这类肝功能不全且合并病毒感染的 HCC 患者，抗病毒治疗规范化是首要前提。在真实世界的背景下该类患者的临床诊疗往往较为棘手，因此，需要多学科治疗团队在保护患者肝功能的前提下进行合理的联合治疗。 方教授呼吁全世界各个国家和地区的临床工作者，针对略超过常规临床试验标准的患者，开展小规模临床试验，探索患者接受一类相对温和的联合治疗方案的疗效获益及安全性。Amit Singal 教授对于方教授的观点表示赞同，他提到，部分 Child-Pugh B 级的患者可能会在接受基础肝病的对症治疗后，肝功能改善为 Child-Pugh A 分级，从而有更多机会参加系统治疗临床试验。真实世界研究的开展有助于临床工作者深入了解不同治疗方案在 Child-Pugh B 级患者中的疗效与安全性。部分临床研究的人群扩展阶段会纳入一些经过重重筛选的符合条件的 Child-Pugh B 级 7 分患者，这些研究和上市后研究对于探索该类患者接受创新型治疗方案的有效性和安全性具有重要意义。合并肝功能损伤的 HCC 患者的治疗方案应纳入肿瘤负荷、肿瘤部位和基础肝功能等多个因素进行综合考量。在 Masatoshi Kudo 教授团队发表了一项倾向评分匹配分析，结果显示对于肿瘤体积大的 BCLC B 分期的患者，系统性治疗较局部区域治疗具有更大优势[9]，部分原因在于系统性治疗可以更好地维持肝功能稳定性。Amit Singal 教授指出，如果患者是 Child-Pugh B 级 7 分或 8 分，其基于肿瘤负荷进行评估的治疗方案将与 Child-Pugh A 级 5 分或无肝硬化的患者截然不同。除此之外，该领域还有一些亟待解决的治疗难题：例如，系统性治疗和局部治疗该如何选择？由局部治疗过渡到系统性治疗的最佳时机如何选择？当谈到部分肝功能较差的患者是否可以接受立体定向放射治疗（SBRT）时，Amit Singal 教授指出，目前临床工作者针对这一人群的治疗还缺乏相对成熟的方案。就如同每一种治疗手段都会带来一定风险一样，放射治疗在 Child-Pugh B 患者中会带来更高的肝损伤风险。他提到，个体化治疗方案的治疗原则还体现在肝移植上：对于拟行肝移植和无肝移植计划的患者应采取不同治疗方案。对于拟行肝移植的患者，长期肝损伤的影响较小；而不计划行肝移植的患者，持续增加的肝损伤相当于「判死刑」。 HCC 的多学科治疗已经进入了飞速发展的时代。方维佳教授所在的浙江大学医学院附属第一医院团队在 2024 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了一项由梁廷波教授主导的关于 GPC3C-TGFβRIIDN 装甲型 CAR-T 疗法治疗 HCC 的临床研究，结果显示，患者的 ORR 高达 50%[10]，这一结果非常令人振奋。研究拟招募更多患者来确定结果。Amit Singal 教授团队中心正在开展一项三联疗法一线治疗 HCC 的临床试验，旨在探索能否进一步提高 HCC 患者的治疗效果。许多关于嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）、肿瘤疫苗的临床研究也在进行中。许多创新性药物的单药疗效已在早期临床试验中得以证实，未来很可能会与免疫治疗等进行联合方案的探索。然而，无数创新疗法不断涌现的同时，临床工作者仍面临许多潜在的问题，例如，三联方案的不良事件如何？CAR-T 疗法在肝硬化患者中的耐受性如何？这些问题都需要通过更大规模的临床试验来解答。然而，可以期待的是，在不久的未来，系统治疗的前移、新辅助治疗的应用和联合策略的实施有可能彻底改变 HCC 的治疗格局。在可切除 HCC 领域，随着外科手段的不断发展，HCC 根治性治疗适应证有所扩展，更多患者可接受根治性初始治疗。然而 HCC 复发风险高，需要全面评估患者风险因素，探寻复发相关生物标志物，以有的放矢地制定围手术期治疗方案，实现更多「治愈」。
在不可切除 HCC 领域，系统及局部联合治疗方案极具潜力，更多临床及转化研究将明确最佳联合方案和协同机制。肝功能不佳患者通常被排除在临床试验标准外，针对此类患者的治疗策略应尽可能维持及改善肝功能，并开展真实世界研究探索适宜的治疗方案。
- Willis C. Maddrey 医学博士肝病杰出主席
- ILCA 和 AGA 研究者奖（Investigator Awards） 德克萨斯大学西南内科学院杰出研究导师（2018年、2020年、2021 年）德克萨斯大学西南转化医学中心杰出导师奖（2019年）德克萨斯大学西南内科学院杰出研究导师（2018年）肝癌研究杰出成就Blue Faery Award（2017年）
- 主持国自然青年科学基金1项、浙江省自然科学基金1项
- IASLC Multidisciplinary Clinical Science Committee 委员
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
- 中国抗癌协会（CACA）食管肿瘤整合康复专委会委员
参考文献
[1] Mazzaferro V, et al. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):947-956.[2] Merle P, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Longer Term Follow-Up from the Phase 3 KEYNOTE-240 Trial. Liver Cancer. 2023;12(4):309-320.[3] Bruix J, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344-54.[4] Qin S, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10415):1835-1847.[5] Yopp A, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave050: Phase III study of adjuvant atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs active surveillance in patients (pts) with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (HCC). 2024 ESMO LBA39.[6] Patel SP, et al. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023;388(9):813-823. [7] Lencioni R, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI LBA432.[8] Llovet JM, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1399-1410.[9] Kudo M, et al. Efficacy and safety analysis of a phase II study of atezolizumab plus bevacizumab for TACE-unsuitable patients with tumor burden beyond up-to-seven criteria in intermediate-stage hepatocellular carcinoma: Replacement study. 2023 ILCA O-15.[10] Zhang Q, et al. Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). 2024 ASCO 4019.
