西安交通第二附院CELL METAB研究：揭示糖尿病导致心脏功能障碍的“代谢记忆”机制

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今天介绍一项西安交通大学第二附属医院心血管内科发表在《 Cell Metabolism 》上的研究： O-GlcNAcylation-mediated endothelial metabolic memory contributes to cardiac damage via small extracellular vesicles ，即： O-GlcNAcylation 介导的内皮代谢记忆通过小细胞外囊泡导致心脏损伤。

很多糖尿病患者即使通过胰岛素治疗使血糖恢复正常，仍然会出现心脏功能障碍。这表明高血糖可能在早期对血管和心脏造成了长期的不良影响，即使血糖后来恢复正常，这种影响依然存在。这种现象被称为“代谢记忆”。

问题： 为什么血糖控制后，心脏损伤仍然会发生？这背后是否存在某种 “ 代谢记忆 ” 机制，使得早期高血糖的影响能够长期持续？

一、发现代谢记忆的载体和关键分子 ——sEV 和 miR-15-16

为了探索代谢记忆如何影响心脏功能，研究团队首先从糖尿病大鼠的血浆中分离出小细胞外囊泡（ sEV ），并观察它们对心肌细胞的影响。结果发现，即使在血糖恢复正常后，糖尿病大鼠血浆中的 sEV 仍然对心肌细胞产生持续的有害影响，表现为心肌细胞凋亡增加和心脏功能障碍。 这表明 sEV 可能具有 “ 记忆 ” 特征，能够将高血糖的影响传递给心肌细胞。 为了进一步探索这种 “ 记忆 ” 特征的分子基础，研究团队对 sEV 进行了高通量 RNA 测序， 发现 miR-15b-5p 和 miR-16-5p （统称为 miR-15-16 ）在糖尿病 sEV 中显著增加，并且这种增加在胰岛素治疗后仍然存在 。

二、探索及验证 miR-15-16 的作用和机制

接下来，研究团队通过一系列实验发现 miR-15-16 能够通过靶向一系列分子，激活 FoxO1 信号通路，从而促进心肌细胞凋亡 。为了验证这一机制，研究团队将 miR-15-16 的抑制剂或模拟物加载到 sEV 中，并观察其对心肌细胞和心脏功能的影响，研究团队进一步确认了 miR-15-16 在糖尿病心脏损伤中的关键作用。

三、寻找 sEV miR-15-16 的来源 —— 动脉内皮细胞

进而，研究团队检测了多种组织中 pri-miR-15-16 的表达，发现糖尿病主要增加了动脉中 pri-miR-15-16 的表达，而心脏中的表达变化不大，表明 动脉内皮细胞可能是 sEV miR-15-16 的主要来源 。研究团队对动脉内皮细胞进行了高糖处理，并观察到其分泌的 sEV 中 miR-15-16 显著增加，且这种增加在血糖恢复正常后仍然存在。

四、揭示代谢记忆的分子机制

研究团队进一步探索了代谢记忆的分子机制，研究发现 高糖诱导的 CaMK2a/O-GlcNAcylation 正反馈环路在内皮细胞中持续激活 CaMK2a ，从而促进 sEV miR-15-16 的分泌。 研究还发现， CaMK2a 的 O-GlcNAcylation 修饰位点 Thr306 对于其活性和稳定性至关重要。此外， CaMK2a 的激活能够降低 OGA 的表达，从而增加蛋白质的 O-GlcNAcylation 水平，形成一个正反馈环路。

五、临床样本的验证

研究团队从糖尿病患者和健康志愿者的血浆中分离出 sEV ，并检测了 miR-15-16 的表达。研究团队发现，与健康志愿者相比，糖尿病患者血浆中的 sEV miR-15-16 显著增加，且这种增加与心脏功能障碍密切相关，表明 sEV miR-15-16 可能作为预测糖尿病心脏功能障碍的生物标志物。

总结

研究团队的研究从糖尿病患者的心脏损伤这一临床问题出发，揭示了糖尿病诱导的代谢记忆如何通过 sEV miR-15-16 影响心脏功能的机制：高糖诱导的 CaMK2a/O-GlcNAcylation 正反馈环路在内皮细胞中持续激活 CaMK2a ，促进 sEV miR-15-16 的分泌，进而激活心肌细胞中的 FoxO1 信号通路，导致心肌细胞凋亡和心脏功能障碍。这一发现不仅为糖尿病心脏损伤的机制研究提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。