【招募患者】一项盐酸米托蒽醌脂质体注射液在复发\/难治的外周T细胞和NK\/T细胞淋巴瘤中的单臂、开放、多中心的II期研究

1. 试验药物简介

米托蒽醌（ Mitoxantrone ）属染料类化合物， 1979 年美国 Murdock 和 Lederle 实验室发现其化学结构与阿霉素相近，具有强烈的抗肿瘤活性。 1984 年首先在英国、加拿大上市， 1987 年美国、前联邦德国批准使用。米托蒽醌的作用机制主要是嵌入 DNA ，引起 DNA 链间的链内的交叉联接，导致 DNA 单链、双链的断裂，引起细胞畸变，染色体溃散。

本试验的适应症是 复发 / 难治的外周 T 细胞和 NK/T 细胞淋巴瘤 。

2. 试验目的

主要研究目的：初步观察盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药在复发 / 难治的外周 T 细胞（ PTCL ）和自然杀伤（ NK ） /T 细胞淋巴瘤受试者中的疗效。

次要研究目的：评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液在 PTCL 和 NK/T 细胞淋巴瘤受试者中的其他肿瘤应答指标；进一步评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液在 PTCL 和 NK/T 细胞淋巴瘤受试者中的安全性和耐受。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型： 单臂试验

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 106 人

4. 入选标准

1 充分了解本研究，并已经签署 ICF 。

2 年龄在 18 岁以上（含 18 岁）的男性或女性。

3 经病理组织学和 / 或细胞学确诊的 PTCL 和 NK/T 细胞瘤，亚型如下：外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型（ PTCL ， NOS ）；血管免疫母 T 细胞淋巴瘤（ AITL ）； ALK+ 系统性间变大 T 细胞淋巴瘤（ ALCL ， ALK+ ）； ALK- 系统性间变大 T 细胞淋巴瘤（ ALCL ， ALK- ）；结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型（ NKTCL ）；肠病相关 T 细胞淋巴瘤（ EATCL ， I 型传统型， II 型）；原发肝脾γδ T 细胞淋巴瘤胞淋巴瘤（ HSTCL ，γδ T ）；研究者认为可以入组并且经过申办方同意的其它侵袭性 T 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤（高度侵袭性除外）。

4 既往至少经过一线标准治疗（包括化疗、自体造血干细胞移植等）。如果既往使用过蒽环类药物或含蒽环类药物化疗方案，疗效评价为缓解；如果是 NK/T 细胞淋巴瘤受试者，需要经过含门冬酰胺酶（或培门冬酶、左旋门冬酰胺酶）方案治疗。

5 受试者必须在筛选期提供书面病理 / 组织学诊断报告，并同意提供肿瘤组织切片或新鲜肿瘤组织送往中心实验室检测。

6 美国东部肿瘤合作组体能状况评分 0 或 1 分。

7 预计生存期至少 12 周。

8 根据恶性淋巴瘤疗效评价的修订标准（ 2007 版），至少有一个可测量病灶：病灶长轴＞ 1.5 cm ，或长轴 1.0-1.5 cm 且短轴＞ 1.0 cm 。

9 受试者在筛选时，实验室检查需符合下列要求，且筛选血液学评估前 7 天内未接受过细胞生长因子（长效粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] [PEG-CSF] 需要间隔 2 周）及血小板、粒细胞输注： a. 无骨髓受累受试者的嗜中性粒细胞绝对值≥ 1.5 × 109/L ，骨髓受累受试者的嗜中性粒细胞绝对值≥ 1.0 × 109/L ； b. 血红蛋白≥ 90 g/L （在 14 天内无红细胞输注的情况下），骨髓受累受试者的血红蛋白≥ 75 g/L ； c. 无骨髓受累受试者的血小板≥ 75 × 109/L ，骨髓受累受试者的血小板≥ 50 × 109/L ； d. 血清总胆红素≤ 1.5 ×正常值上限（ ULN ）（如果胆红素水平升高系淋巴瘤侵犯肝脏导致，允许其总胆红素≤ 3 × ULN ）； e. 天冬氨酸转氨酶（ AST ）、丙氨酸转氨酶（ ALT ）≤ 2.5 × ULN ；如果 AST 、 ALT 升高系淋巴瘤侵犯肝脏导致，允许其 AST 、 ALT 均需≤ 5 × ULN ）； f. 肌酐 < 1.5 × ULN 。

10 女性受试者： a. 无生育能力（即生理条件不能怀孕），包括绝经后（月经完全停止≥ 1 年），或记录在案的不可逆的绝育手术包括：子宫切除术、双侧卵巢切除、或双侧输卵管切除（而不是输卵管结扎）； b. 有生育潜能的，需要在血清妊娠试验筛查时为阴性（第一次研究药物给药 7 天之内），并同意在研究期间以及在末次给药后 90 天内使用有效避孕措施。始终根据避孕药品 / 器具产品标签和研究者的指示严格避孕。有效避孕措施定义为：？切除输精管的性伴侣是女性受试者唯一的性伴侣；？使用记录故障率每年不到 1 ％的任何宫内节育器；？双重避孕，如杀精子剂加男性避孕套、女性避孕套、隔膜、宫颈帽或子宫内避孕工具。男性受试者：需做过输精管结扎手术，或同意在研究期间以及在末次给药后 30 天内使用有效避孕措施。

11 根据研究者判断，认为该受试者应能遵循研究流程、限制和要求。

5. 排除标准

1 淋巴瘤白血病期受试者（骨髓检查恶性肿瘤细胞比例 > 20% ）。

2 受试者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一： a. 此前接受过米托蒽醌或米托蒽醌脂质体者； b. 之前接受过阿霉素或其他蒽环类治疗，总累积剂量阿霉素＞ 360 mg/m2 （其它蒽环类药物换算 1 mg 阿霉素相当于 2 mg 表阿霉素、或 2mg 吡喃阿霉素、或 2 mg 柔红霉素、或 0.5 mg 去甲氧基柔红霉素）； c. 首次使用本研究药物前 4 周内，接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、激素疗法、服用抗肿瘤活性的中药）； d. 6 个月内接受过自体造血干细胞移植； e. 既往接受过异基因造血干细胞移植。

3 入组前 4 周内进行过外科大手术（大手术定义参照《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术）；或尚未从之前的或尚未从之前的任何有创性操作中完全恢复。

4 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复（ >NCI-CTCAE[4.03 版 ]1 级），但脱发和色素沉着除外。

5 既往或现在同时患有其它恶性肿瘤（除了得到效控制的非黑色素皮肤基底细胞癌、乳腺 / 宫颈原位癌、和其它在过去五年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤）。

6 已知的或现有的原发或转移性中枢神经系统淋巴瘤，或现有其它任何脑 / 脑膜疾病的受试者。

7 不可控制的高血压（指治疗后收缩压 > 180 mmHg 和 / 或舒张压 > 100 mmHg ）

8 活动期出血性疾病。

9 活动期感染包括乙型（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒 DNA 超过 1000 拷贝 /mL ）和丙型肝炎（丙肝病毒 RNA 阳性）。

10 人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染（ HIV 阳性）。

11 具有肝纤维化或肝硬化病史，或者临床体征和症状提示肝纤维化或肝硬化病史。

12 心脏功能和疾病符合下述情况之一： a. 筛选期在研究中心进行心电图（ ECG ）检查，男性： QTc> 450 毫秒，女性： QTc> 470 毫秒； b. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常， II 度房室传导阻滞， PR 间期 > 250 毫秒； c. 任何增加 QTc 间期延长的风险因素，例如低钾血症、遗传性长 QT 综合征，目前服用延长 QT 间期的药物或停用不满 15 天； d. 美国纽约心脏病学会分级≥ 2 级的充血性心力衰竭； e. 心脏射血分数低于 50% 或低于研究中心实验室检查值范围下限； f. 在招募前 6 个月内出现心肌梗死、不稳定心绞痛、严重不稳定室性心律失常病史或其他任何需要治疗的心律失常、临床严重的心包疾病病史，或有急性缺血性或活动性传导系异常的心电图证据。

13 对研究药物的同类药物和辅料成分有已知的即时或者延迟超敏反应史。

14 妊娠或哺乳期妇女。

15 根据研究者判断，任何严重的或不能控制的系统性疾病，系统性合并症、其它严重并发疾病（如嗜血细胞综合征等）、肿瘤特殊情况可能使受试者不适合进入本研究或影响方案依从性，或对研究药物安全性、毒性、有效性的正确评估产生显著干扰。

6. 研究者信息

主要研究者信息

各参加机构信息