一直以来，延缓衰老、延长寿命是人类高度关注、探索热情不断攀升的话题领域。对科学家而言，如何清晰地厘清驱动长寿和衰老的内在机制与进程，如何快速找到与寿命相关的基因以及代谢通路，也是衰老寿命研究中的重要课题。
11月23日，华大生命科学研究院联合深圳大学第一附属医院、北京大学在国际学术期刊《自然·通讯》（Nature communications）发表最新研究成果，完成了酿酒酵母13号染色体的从头设计与合成，并构建了基于合成酵母的衰老研究模型，实现了长寿相关的基因靶点的快速挖掘与鉴定，为研究衰老和促进长寿提供了全新的方法和策略。
Nature communications官网截图
酿酒酵母在人类社会中有着广泛的应用，其作为第一个完成基因组测序的真核生物，也是生命科学研究和工业生产中的关键工具。在衰老相关领域，酿酒酵母与人类的衰老曲线相似，是科学家探究衰老机制的重要模式生物。
首先，研究团队从头设计构建了一条完整的酿酒酵母13号合成染色体。研究人员将原始酵母菌的基因序列逐段替换为合成型序列，同时，每替换一段序列，便对酵母菌的寿命进行测量。在该过程中，研究团队发现了与酵母细胞长寿相关的基因RRN9，并通过进一步研究明确了影响该基因表达的密码子及其基因调节机制。
酿酒酵母合成13号染色体的构建策略
（图中灰色部分为野生菌株的原始基因序列，橙色片段为合成序列）此外，基于酵母合成型13号染色体，研究团队建立了快速获得长寿菌的筛选系统，实现了长寿相关的基因靶点的快速挖掘与鉴定。通过利用合成型13号染色体内置的SCRaMbLE技术，对其染色体的结构进行重排，并借助染色体内衰老标志物的表达强度进行高通量筛选，以及利用微流控芯片装置进行寿命的精准测量，研究人员成功从6000个细胞中快速筛选出了20个长寿菌株。
利用合成型13号染色体酵母获得20个长寿菌株
随后，研究团队对这20株呈现长寿表型的菌株展开深度剖析，通过筛查变异频率较高的基因，迅速检测出了调控长寿的基因，如UBP8、AAC1、NAT4等。此外，研究团队选取了最长寿的菌株进行基因组测序，结果显示，该菌株在13号染色体上一共发生了5个SCRaMbLE重排事件。为解析这些重排事件如何影响长寿的表型，研究团队分别重构了单个变异菌株，发现大部分实现了长寿的细胞表型，且表明了多个重排事件对于长寿或具有累计效应。
（a：对20个长寿菌株进行基因测序；b：实现长寿的细胞表型）探索长寿和衰老内在调控机制，对于构建具备高效性、普适性的干预方案，以及推动健康水平提升和寿命延展而言尤为重要。文章共同第一作者、华大生命科学研究院主任科学家付宪表示，“基于人工合成酵母中SCRaMbLE系统强大的重排能力，能够系统构建海量文库菌，在短时间内快速获得大量基因型和表型各异的菌株，为后续相关的研究提供大量的研究材料。同时，通过结合基因测序与多组学技术，可快速找到与长寿相关的基因，未来或有望应用于延缓衰老的靶点和相关药物的筛选。”
文章通讯作者、华大生命科学研究院合成生物学领域首席科学家沈玥表示，“本项研究充分结合了深圳大学第一附属医院在衰老与疾病研究领域的积累，以及华大在合成领域的技术平台优势。团队以衰老研究为例，很好地印证了人工合成酵母在科学研究与应用探索中具有重要价值，为衰老机制的研究提供了新的策略，更为后续各领域研究提供了全新的研究范式与思路参考。”
深圳大学第一附属医院(深圳市第二人民医院)黄卫人研究员，华大生命科学研究院沈玥研究员和北京大学的谢正伟教授为该论文的通讯作者。深圳大学第一附属医院的周纯博士、黄奕锟，华大生命科学研究院的王云副研究员、付宪研究员，以及北京大学的安永盼博士为该论文的共同第一作者。此外，中科院戴俊彪课题组、曼彻斯特大学蔡毅之课题组和纽约大学Jef Boeke课题组,以及深圳国家基因库也对本项目提供了重要的帮助。本项工作是国际合成酵母基因组（Sc2.0）研究的一部分，得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、英国生物技术和生物科学研究委员会（BBSRC）、工程与物理科学研究委员会（EPSRC）、深圳-香港科技创新区等多个项目的经费支持。
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