1年2次、100%有效预防的HIV新药国内上市，还需要HIV疫苗吗？

作为Science评选出的2024年度十大科学突破之一，Lenacapavir的预防疗效和长效性尤其出色。关键Ⅲ期数据显示，Lenacapavir在用于预防女性感染HIV（人类免疫缺陷病毒）方面显示出100%有效性；99.9%受试者未发生HIV感染，相较于背景HIV发生率（bHIV），Lenacapavir降低了96%的HIV感染率。

从这一视角切入，Lenacapavir也是一款HIV PrEP（暴露前预防）药物，在疗效性上达到100%有效性这一吸人眼球的数据，极大提升了高危人群在PrEP药物的可及性和给药服从性。 但面对HIV预防这一全球性重大公共卫生问题，现有数据提醒我们仅靠PrEP显然不够。

WHO数据显示，截至2022年底，全球有3900万人感染HIV病毒。据估计，全球15–49岁成年人中有0.7%感染HIV病毒，非洲区域受到的影响仍然最为严重，每25名成年人中就有近1人感染HIV病毒（3.2%），占全球HIV病毒感染者人数的三分之二以上。

2024年Lancet HIV发表的一篇评论显示，尽管长效抗病毒药物和单克隆抗体在治疗和预防战略方面取得了进展，成为低覆盖率、高HIV感染率场景下的最佳临时策略。但这些干预措施还没有达到2030年结束艾滋病所需的速度。

PrEP方面，即使是半衰期非常长的Lenacapavir，需要每年2次的使用频率，也意味终身用药。对于有终身预防需求的非洲国家高风险人群而言，这一目标难以实现，且需要NGO、医疗援助等支付体系，将给国际经济带来巨大负担。 从落地视角来看，大规模高风险人群仍面临着长期服药可及性差、持续性差、依从性不足等多重问题；且目前没有证据表明，中低风险人群及相关支付方愿意以重大公共卫生干预所需的速度启动和维持PrEP措施。

（不同措施减少新发HIV感染的相对有效性）

因此， 为了实现持久的HIV疫情控制，一种可被普通人群接受和使用的预防性疫苗或类似疫苗的方案，仍然是需要的，也可以形成与PrEP等预防药品的互补。 美国国家过敏和传染病研究所主任Anthony S. Fauci的一则专家意见指出，到2070年，疫苗干预下HIV每年感染人数将下降77.7%，多种药物组合干预下每年感染人数将下降91.1%。

伍斯特艾滋疫苗公司（WHV）创始人卢山教授接受动脉网采访时提到：“世界上HIV感染高发人群大多数都是在贫穷落后偏远、缺医少药的地区。单靠PrEP是无法实现大规格人群预防的。而疫苗的可及性更好，只要打3~4针，就可以终身保护免于感染，总价格可能不超过一次药物的费用。也更容易得到国际社会支持，更广泛的风险人群也将因此得到保护。”

卢山教授为美国麻省大学医学院终身教授、DNA疫苗技术主要发明人之一，异型序贯免疫理论（heterologous prime boost）主要提出者，曾任国际疫苗学会主席及理事会主席，中国国家感染病医学中心高级顾问。2018年在美国创立伍斯特艾滋疫苗公司（WHV），致力于新型艾滋疫苗研发。

2024年5月，WHV团队在Lancet HIV上发表文章，其多价DNA疫苗+多价蛋白疫苗项目在多中心的1期临床试验HVTN124中，序贯接种的受试者全部出现广谱抗体反应，抗体滴度达到上万级 。同期发表在Nature Communications的另一篇文章指出，WHV从疫苗受试者体内分离出一株单克隆抗体，能中和多种HIV亚型。

回望HIV疫苗近四十年坎坷的研发之路，此次在序贯疫苗的人体临床试验中出现多个突破性结果，无疑为这一孤勇的长跑赛道再次注入信心。动脉网对话卢山教授，请他分享了三十余年疫苗研发的思考，以及HIV疫苗的过去、今天与未来。访谈内容经编辑，以飨读者。

动脉网：基于什么样的研发积累和机遇，您选择投身HIV疫苗研发、创立WHV？

卢山 ：1990年左右，我在美国主攻免疫学，后完成美国注册医师，从事临床工作的同时开展新型疫苗领域研究工作。在全球3个最早研究核酸疫苗的实验室之一Harriet Robinson实验室，我参与了最早期的DNA疫苗的发现和基础技术路线的完善。

过去传统疫苗主要依靠疫苗识别激活免疫反应，诱导抗体产生（抗体激活策略）。而DNA疫苗在此基础上深入一层，将外源目的基因片段构建在DNA质粒中，导入机体后表达目的蛋白，刺激机体产生特异性B细胞和T细胞反应，从而形成免疫效果。通俗来说，DNA疫苗从提高抗体数量升级为促进抗体的“爸爸”T细胞、B细胞等免疫细胞增殖，进而刺激抗体持续产生。

2008年左右，我发现DNA疫苗联用其他疫苗，效果更胜于独立应用，因此提出了异型序贯免疫（heterologous prime boost），即DNA疫苗初免、蛋白质疫苗追加免疫，进而诱导出广谱、多功能的抗体和细胞免疫反应，有效性优于单一疫苗多次接种的结果。 COVID-19大流行后，序贯免疫概念在全球逐步被接受，目前在2种不同疫苗联合使用里几乎都采用了这一方法学。

但在当时，我的综述发表后，这个非常新颖的概念几乎没有人理解，从过去一个疫苗成功到两个疫苗联用跳跃很大。怎么办呢，我想就做一个“最艰难”的疫苗来证明——HIV疫苗。2018年，WHV成立，通过与美国麻省大学医学院UMASS签署独家许可协议，获得HIV疫苗原始专利授权和全球IP。在异型序贯免疫方法学下，我们推出了第二代HIV疫苗——优化的多价抗原及佐剂（PDPHV），即多价DNA疫苗＋多价蛋白质疫苗，并启动了I期人体临床试验HVTN124。

动脉网：HVTN124 I期临床结果实现了哪些临床突破？

卢山 ：发表在柳叶刀HIV子刊的HVTN124结果表明，与过去各种HIV疫苗人体试验结果相比，HVTN124取得的各项免疫指标均超过既往人体试验的结果，免疫反应效价高且广谱，抗体滴度达到上万级，展现出持久的免疫效果。这也是 第一次实现一个HIV疫苗能同时诱导多种功能性抗体免疫和细胞免疫反应，且接种后未出现迟发型超敏反应、血管炎或任何严重的临床不良事件，安全性和耐受性良好。

具体而言，和历史上所有HIV疫苗相比，HVTN124具有最好的与保护相关指标：针对包膜蛋白V1、V2区域的抗体反应 （与感染风险呈负相关；且V1V2抗体在降低HIV感染风险方面发挥作用）； HVTN124还诱导出了具有ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）活性的功能性抗体，已被证实与HIV疫苗的保护效力相关。

此外，HVTN 124所有受试者体内都产生了高水平的CD4+T细胞免疫反应。过往试验证明，多功能CD4+T细胞与降低HIV-1感染具有显著相关性。

另一篇发表于Nature Communications的文章提到，我们在志愿者体内诱导出能识别HIV病毒受体结合位点（CD4bs）的抗体，具有阻断多种亚型HIV病毒的中和抗体功能，包括数株较难中和的Tier2病毒。这是艾滋疫苗领域多年来一直希望实现的一个目标。 除Ia期HVTN 124外，2022年12月我们团队完成了Ib临床试验WHV138，目前正在持续评价受试者的免疫原性结果。Ⅱ期临床试验也已经在筹备中。

动脉网：简要来说，WHV多价DNA疫苗＋多价蛋白质疫苗有哪些差异化优势？

卢山 ：HIV的包膜蛋白免疫原性低，导致接种传统形式的各种疫苗后很难短期内在人体内诱导出较高的抗体水平，且其复制快和反转录酶错配率高的特点，导致高突变率和新病毒株不断产生。因此，HIV疫苗不仅要快速升高抗体滴度，要求广谱性抗体，还需要有足够多的可产生抗体的免疫细胞长期巡航，才有可能实现有效保护。

序贯免疫策略下，编码HIV包膜蛋白抗原的DNA疫苗激活抗原特异性B细胞反应，保持病毒抗原的原始结构，从而诱导出高质量的保护抗体；蛋白质疫苗（加强免疫）中用对应的重组HIV包膜蛋白刺激放大B细胞作用，从而产生大量HIV包膜蛋白特异性抗体，维持长期的高滴度抗体水平。

第一 ，HVTN 124坚持DNA疫苗路线。相较其他形式的疫苗，DNA（质粒）是非常干净的空载体，只携带疫苗抗原，而不会引起其他载体抗原的免疫反应，作为初免方案有很多优势。 以一款失败的应用Ad5（复制缺陷型5型腺病毒）的HIV疫苗为例，人体实验结果显示该疫苗增加了感染风险。这是由于机体对于腺病毒的免疫反应刺激产生了更多CD4+ T细胞，而这些细胞正好是艾滋病毒感染的目标。在没有很好的保护抗体情况下，这些T细胞越多，艾滋病毒感染反而更厉害。

第二，HVTN 124应用的prime和boost抗原均为经过筛选的、广谱且可以交叉反应的抗原，没有进行任何抗原基因的改变 。既往做到2b/3期的HIV疫苗研究，或是对HIV表面的原始抗原，先做过各种修饰而没有利用病毒原始抗原，或仅靠T细胞免疫，或是选用表面拼凑抗原。我们团队花费了十几年的时间分析了成千上万的HIV病毒，从中精选抗原，最终做到 DNA疫苗中的包膜抗原和和蛋白质疫苗中的包膜蛋白的抗原是完全匹配的，这可以最大限度地放大prime boost的效果。

第三，全球首创、过去从未实现的四价HIV包膜蛋白抗原组分，可诱导广谱性反应 。我们认为，HVTN 124诱导产生的功能抗体预计可以覆盖95%以上的全球16种HIV主要亚型和重组形式。

动脉网：全球范围内，HIV疫苗研发经历了哪些技术迭代？

卢山 ：第一代HIV疫苗遵循经典疫苗策略，以诱导中和抗体和诱发人体对HIV的体液免疫为目标，参照默克乙肝膜蛋白疫苗（基因工程）的技术路线研制了HIV膜蛋白疫苗。2003年，用这个方法的公司Vaxgen宣告Ⅲ期临床试验无效告终。唯一能够诱导免疫反应的HIV成分是位于病毒表面的包膜糖蛋白，但诱导抗体质量、体液免疫均不足以取得对人群的免疫保护。

第二代疫苗聚焦细胞免疫的重组病毒策略，多采用病毒载体的技术，默克和美国国立卫生研究院（NIH）将HIV病毒基因导入Ad5（复制缺陷型5型腺病毒）中，疫苗中的HIV基因表达翻译合成与HIV病毒相同的抗原，进而刺激杀伤性T细胞生成，但没有保护性抗体。人体试验显示这种疫苗不仅无法预防HIV感染，反而提高了感染风险。

第三代疫苗将多种保护抗体和细胞免疫结合。一艾滋研究机构和大药厂Sanofi共同研发的病毒载体疫苗+蛋白疫苗在泰国RV144临床中第一次在人体实验中实现部分保护，证明了HIV疫苗的可行性，可使人体感染艾滋病风险总体降低31.2%。同时也验证了序贯免疫策略的有效性。

不过，RV144临床试验有效保护仅持续了很短的时间，其保护效力会不断减弱。后来，沿着这一路径，由美国及南非政府、盖茨基金会支持的强生HVTN 702、705和706研究没能再现RV144的有效保护，陆续宣告失败。 正如前面提到的，病毒载体缺陷、病毒抗原竞争、未经优化选择和对应的抗原，都可能导致第三代疫苗的临床失败。

动脉网：几度与成功失之交臂，HIV疫苗研发的高失败率背后有哪些问题？

卢山 ：自发现HIV的40多年来，全球科学家前仆后继投入药物及疾病研发之中。在今天，HIV患者的长期生存已经通过“鸡尾酒疗法”实现突破，即高效抗逆转录病毒治疗（HAART），以三种或三种以上的抗病毒药物联合使用。但到了HIV疫苗领域，我们会看见很多大型药企的失败经验。全球大型药厂在不同时期都有深度投入HIV疫苗 ，但直到2023年强生关闭传染病和疫苗部门以后，可以说到目前为止，几乎没有大药厂在押注HIV疫苗了。

失败的原因很广泛，比如第一代疫苗中抗原的病毒来源简单、忽略抗原间差异、培养过程中的病毒变异。失败是可以理解的，但早期抗体疫苗几乎被完全放弃，给学术界带来了巨大的心理影响和信心打击。大药厂逐步削减HIV疫苗相关管线，工业端和产品思维缺位，以科学家为主的疫苗研究则分裂为众多流派，多集中于高等院校、研究院所。

这导致了疫苗开发的重大问题——基础科学的论战延伸到产品端，影响到技术路线选择；同时赛道内缺乏制药工业团队，面临着产品转化难题，进而难以推进生产GMP、临床阶段，或出现与现实脱节的情况。

再有，HIV预防中受到广泛追捧的广谱中和抗体（bNAbs）成为开发艾滋疫苗的唯一指标。多国科学家在慢性艾滋感染病人中分离了针对HIV-1膜蛋白多个表位的一系列bNAbs，并希望以此开发出单抗新药，如从少数HIV感染者中发现的VRC01。将抗体药物和基因治疗用于长期预防，是HIV疫苗研究的首创，但在实际应用中，高昂费用难以为继，基因治疗技术尚不成熟、人群普适性和有效性仍需要等待临床数据等更多验证。

同时，用广谱单抗预防艾滋感染的试验AMP几年前失败了，在三期临床试验中无法用单个bNab 来保护志愿者对付变异的病毒。这再次给HIV领域浇了一盆冷水。这警醒我们，当科学领域出现一家独大、缺乏多元声音是非常危险的，极易导致屡战屡败、赛道信心一再被打压，还是要广开言路，发展各种差异化研发路线。

但资金是个大问题——大药企接连折戟，出于商业利益考量接连砍掉管线；Biotech的投资逻辑又难以评估此类项目的风险和前景。所以，今天的HIV疫苗赛道越走越窄，大家只敢沿着主流的、集中的路线往前走。但就是在这样的环境下，我们仍然看到了来自中国、美国的风险投资者对疫苗产品的兴趣，并积极地推动投资，希望能支持临床向前推进一大步。

动脉网：在研发资金投入和支付端，全球HIV疫苗发展如何？

卢山 ：美国国立卫生研究院（NIH）长期支持全球范围内的HIV疫苗研究，我们WHV也是其中之一。 研发进度上，WHV管线目前处于全球领先状态，为全球唯一即将进入临床2期的在研疫苗管线，获得NIH资助超过5000万美元，资本投入近1000万美元。

前面谈到大药厂纷纷砍掉了HIV疫苗管线，底层是一个非常简单的商业逻辑 ：同样是高昂的研发支出，HIV药物意味着长期甚至终身用药，而疫苗接种则是“短期生意”。但我们不能以这个单一视角看待HIV疫苗的未来。

WHO指出，艾滋病毒仍然是一个重大的全球公共卫生问题，需要全球各国共同执行全球艾滋病毒战略，到2030年实现终结艾滋病毒流行的目标。过去二十多年里，基于community service向严重的非洲地区施行援助和药物捐赠已经是成熟的模式。例如，全球最大的艾滋病毒/艾滋病医疗服务提供者之一——位于洛杉矶的非营利组织艾滋病医疗保健基金会(AHF)，已为全球46个国家的202.9万HIV感染者提供治疗与相关支持服务。

不管是死亡率下降、社会负担减轻，还是长远带来的GDP提升，我认为HIV疫苗都不可能缺乏相关的支付方，因为艾滋病预防并不是任何一种普通的商业医疗模式，最终一定是公共卫生为主的支付模式 。例如，长期在艾滋病防治领域投入的联合国儿童基金会，WHO，全球疫苗免疫联盟Gavi等国际组织、慈善机构，会积极为真正有效的HIV疫苗买单。

当然，我们也期待着支付及商业模式上的创新。最近我和国际艾滋病协会（IAS）联合写了一篇评论，提到要 应用生物科技公司这一形式推进HIV疫苗的全球研发。生物科技公司在创新与开发能力上都有巨大的潜力，主要面临的问题是资金和资源 ——风险投资、私人投资、基金会应当与非公益组织模式、政府模式等等深入结合，未来将支持更多创新的可能性。 这是可以让大家赚到钱，同时又有携手推动发展的机会。

动脉网：您对于WHV近期未来有哪些规划和期待？

卢山 ：短期的开发模式上，我们希望用最小的成本、最快的速度去证明疫苗的有效性和保护功效 。WHV已经拿到了FDA的pre-IND批件，临床所需的疫苗也已经生产完成，2a期临床WHV238也希望在年内开始。 WHV238目标是在较大的人群中确认疫苗免疫原性及安全性。同时，2b期保护性实验将在南非进行 。国内方面，我们也在积极与相关部门、艾滋病研究机构等交流沟通，希望能够推动技术落地，和国内科学家共同聚焦产品研发。

我们希望在5年多的时间里，能够在非洲看到HIV疫苗应用落地，观察到是否有人群预防的效果。这是一个野心很大的目标，关键不是技术难题，而是全球合作、组织、资源等的沟通协调。但这也是我们团队优势所在，包括强有力的科学顾问委员会：“国际疫苗教父”的Stanley Plotkin教授、赛诺菲前疫苗部全球总裁Michel De Wilde、默克/ CSL前产品申报及临床主管Zak Huang等。同时，我们也希望有更多的资金、资源和力量加入一起做这件有益于全人类的事情。

动脉网：我们应当如何看待HIV疫苗的未来？

卢山 ：在过去很长的一段时间里，由于不了解，或是只看到失败，生物界、学界和产业界的很多从业者对于HIV疫苗都抱有很悲观的态度，认为疫苗是做不出来的。我觉得这是比少有团队开发疫苗还要悲哀的事情。事实上，40年来，走到2期3期的疫苗很少。但基于十几年来对于HIV疫苗的研究，全球科学家提高了疫苗的理解和应用水平，并已经用在了COVID-19等多种疾病的疫苗研发之中。

在结果出来之前，没有人能够对“从0到1”有所预判。但如果我们不去做前面的苦功夫，这些突破也就不会出现。如果全球多个团队都去研发HIV疫苗，接下来可能会有更大更多的进展。所以我们希望通过开放技术路线、积累人群数据，呼吁大家用多种方案、多种技术路线，共同推进HIV疫苗的研发。

科学的发展是无止境的，科学也无法准确回答商业回报、市场利润。但是，遵循科学本质，用正确务实的方法、客观自省的心态去做研究和研发，相信可以做出临床数据优异、兼顾社会价值和经济价值的产品。