SABCS 2024丨傅佩芬教授：解析DESTINY-Breast系列最新进展，展望T-DXd临床发展前景

傅佩芬教授： 目前，T-DXd已经成为HER2阳性晚期乳腺癌以及HR+/HER2-low晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌应用的适应症主要源于DESTINY-Breast03研究中T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的头对头比较，结果显示T-DXd vs T-DM1的中位无进展生存期（PFS）为28.8个月vs 6.8个月 ^[1] ，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新的中位生存期（OS）为52.6个月 vs 42.7个月 ^[2] 。

在HER2-low方面，T-DXd作为标准治疗策略则主要源于DESTINY-Breast04研究。在该研究中，T-DXd较医生选择化疗方案（TPC）在全人群的mPFS为9.9个月 vs 5.1个月 ^[3] ，mOS为22.9个月vs 16.8个月，且在HR+人群获益更为显著 ^[4] 。在DESTINY-Breast04研究的基础上，DESTINY-Breast06研究对T-DXd在HR+/HER2-low、乃至HR+/HER2超低表达（HER2-ultralow）患者中的应用效果予以进一步验证，并显示了较好的治疗效果：T-DXd vs TPC在全人群中盲法独立中央审查(BICR)评估的mPFS为13.2个月 vs 8.1个月 ^[5] 。

此次SABCS年会则进一步公布了DESTINY-Breast06研究的附加分析结果，为临床带来了更多启迪：第一，无论一线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗后进展快慢，T-DXd均较TPC存在更优疗效，且对于进展速度较快患者具有更好的疗效趋势；第二，在内分泌治疗原发耐药和继发耐药人群中，T-DXd较TPC亦存在较好的获益（图1）；第三，无论患者肿瘤负担如何，T-DXd也较TPC具有更好疗效，且在疾病负荷较轻（基线＜3个转移部位）患者中，T-DXd的PFS具有更好的改善趋势 ^[6] 。

图1. CDK4/6i经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药人群的PFS表现

基于上述一系列的循证医学证据，T-DXd已成为国内外指南一致推荐用于HER2阳性及HER2-low乳腺癌二线及其后治疗的标准治疗方案。然而在真实世界的临床应用方面，我们关注到此次SABCS有一项覆盖全球的、探索HER2阳性晚期乳腺癌真实世界治疗策略与指南差异的HER2 REAL研究。该研究此次公布了巴西队列的研究结果，显示在巴西对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，一线治疗首选方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗方案，二线首选方案为T-DM1方案，三线首选方案为曲妥珠单抗+化疗，与现行指南推荐存在极大差异，研究者指出可能与药物准入有关 ^[7] 。由此思之，我国此前T-DXd亦不在医保，可及性存在一定困难，在国内的指南推荐级别及临床应用中也受到了一定的限制。如今，最新的医保目录已将T-DXd纳入医保范围，并将于2025年执行，势必将极大提升T-DXd的可及性与可支付性，从而使之在中国晚期乳腺癌的临床应用更为普及。

T-DXd的普及不仅带来了临床疗效的提升，也带来了生活质量的改善。我们注意到此前的DESTINY-Breast03研究、DESTINY-Breast04研究生活质量分析或患者报告的结局（PRO）均显示了T-DXd较对照组取得的生活质量改善。此次SABCS也发布了DESTINY-Breast12研究T-DXd对于伴/不伴脑转移患者健康相关生活质量（HRQoL）以及神经功能的影响 ^[8] 。该研究结果显示，在非脑转移队列，T-DXd治疗过程中的“欧洲癌症研究治疗组织癌症患者生命质量测定量表（EORTC QLQ C-30）”评分中：认知功能（CF）出现临床意义恶化的患者比例为44.9%，四分之一分位到症状恶化时间（TTD）为2.7个月（图2）。

图2. 非脑转移队列EORTC QLQ C-30各项评分的四分之一分位TTD、6个月/12个月无临床意义恶化率

在脑转移队列，T-DXd治疗过程中的EORTC QLQ C-30评分中：CF出现临床意义恶化的患者比例为45.3%，四分之一分位TTD为2.1个月。从而提示无论是否有脑转移，T-DXd均能保障HER2阳性晚期患者的HRQoL和神经功能。

傅佩芬教授： 此次SABCS会议所公布的DESTINY-Breast03综合分析，探索了探索了基线基因组变异是否可以预测T-DXd疗效。此项分析里涉及的基线基因组改变包括PI3K、HRD、BRCA1/2、TP53以及血浆HER2基因拷贝数。在上述不同基因组改变中，T-DXd均较T-DM1保持了疗效优势，目前暂未发现可预测T-DXd疗效的基因组变异（图3）。另外，研究发现T-DXd治疗后出现的拓扑异构酶1（TOP1）突变代表了DB03研究中有限数量患者的潜在耐药机制，但因此类病例数量较少，需要进一步探索 ^[9] 。

图3. 基线不同生物标志物亚组中T-DXd vs T-DM1的PFS风险比

在现有研究所探索的基因中，无论HER2阳性患者基线基因突变状况如何，T-DXd较T-DM1在各基因突变下均保持了疗效优势。因此，我们下一步需要进一步的研究来评估新出现突变对治疗的影响。展望未来，我认为生物标志物的探索将大有可为，诸如针对PD-L1表达、TILs表达、ctDNA检测等肿瘤基因或免疫状态的探索，将有助于我们进一步筛选T-DXd的优势治疗人群或耐药人群。

傅佩芬教授： 此次SABCS会议上，徐兵河院士牵头的T-DXd+吡咯替尼一线治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的多中心、单臂Ⅰb/Ⅱ期TROPHY临床研究公布了初步结果 ^[10] 。Ⅰb期主要评估安全性和耐受性，并确定Ⅱ期剂量（RP2D）；Ⅱ期评估T-DXd+吡咯替尼的疗效及安全性（图4）。

图4. TROPHY研究设计

初步结果显示，截至2024年6月底，5名患者接受了T-DXd联合吡咯替尼，中位随访3.5个月未见4级-5级不良事件，4例可评估患者均取得部分缓解，初步显示了可控的安全性和抗肿瘤活性。因此，该联合方案的应用非常值得期待。

2024 ASCO年会也公布了T-DXd±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的Ib/II期多中心、开放标签DESTINY-Breast07研究的剂量扩展中期结果。T-DXd单药组75例，T-DXd联合帕妥珠单抗组50例，中位随访时间分别为23.9个月和25.3个月，单药组与联合组分别仍有62.7%及56%患者继续接受治疗。两组确认的ORR分别为76.0%和84.0%（图5），12个月的PFS率分别为80.8%和89.4%。常见不良反应仍然以消化道反应和骨髓抑制为主 ^[11] 。

图5. DESTINY-Breast07研究T-DXd±帕妥珠单抗的ORR

T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌二线应用展现了惊艳的疗效；在一线应用的探索中，除了上述研究外，还有如DESTINY-Breast09（NCT04784715）也在探索T-DXd±帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效及安全性。此类研究数据正在陆续披露，令人充满期待。