原创 | IL-2新玩法：默沙东18亿收购PAND

今天默沙东宣布将以每股60美元、总值18.5亿美元收购自身免疫疾病药物生物技术公司Pandion Therapeutics，这个价格是PAND昨天收盘价的1.34倍。PAND的核心资产是选择性激活Treg的IL-2制剂PT101，在一期临床增加基线水平3.6倍的Treg。对于CD25高表达Treg活性更强、增殖63倍，但对杀伤性T细胞和NK无显著影响。PAND的技术平台是一个叫做TALON的 融合蛋白平台。这个设计由三部分组成，包括一个靶向组织的蛋白域、一个调节成药性的抗体骨架、和一个功能性蛋白药物。因为是三段组装，所以可以根据配体、PK性质、和靶向组织需要排列组合。

IL-2是T细胞生长因子，能够促进各种T细胞繁殖。因为T细胞在自身免疫和肿瘤控制中的重要作用，重新分配T细胞内部各诸侯地盘会深刻影响免疫应答。IL-2敲出动物显示严重自身免疫疾病，主要是因为失去IL-2后Treg损失最大、影响了势力平衡。IL-2受体由三个亚单位组成、在不同类型T细胞表达有所区分，可以用来设计不同性质的IL-2制剂。其中alpha链（也叫CD25）在免疫抑制性Treg表达较多，现在已有CD25抗体上市、用于治疗自身免疫疾病多发性硬化病。因为CD25在Treg表达较高所以在一定窗口的IL-2浓度下可能选择性增生Treg，但PT101除了IL-2还有其它两个蛋白片段可以靶向Treg的设计，进一步扩大窗口。IL-2化学修饰后（主要是PEG化）对IL-2受体的几条链结合力改变程度不同，2017年礼来从Nektar花4亿美元买了一个选择性与CD25结合的IL-2制剂NKTR358，也是用于自身免疫。安进和罗氏也有类似产品在临床阶段。

杀伤性T细胞也表达IL-2受体，所以重组 IL-2能激活杀伤T细胞、可以用于抗癌。作为最早上市的免疫疗法IL-2在肾癌和恶黑产生15%应答，但是有效剂量很高、副作用很大。前几年Nektar开发了一个与IL-2受体beta链CD122选择性结合的NKTR214，因为在早期临床与PD-1药物联用产生较高应答在2108年2月14日被施贵宝以36亿美元买走三分之一权益，这狗粮撒的让人措手不及（2.14既是情人节又是该产品代号）。但这个产品后来表现平平， NKTR现在市值也就40亿。罗氏有个FAPxIL-2融合蛋白 RO6874281，最近也停止了临床开发。CD25抗体作为MS药物表现不佳，但最近有新的研究发现如果改造CD25抗体的Fc片段增加与NK细胞Fc受体的结合力，NK细胞可以选择性清除Treg、所以也可以用于抗癌。

IL-2是个历史悠久的靶点，PT101虽然有一些特色但毕竟只是个一期临床资产、所以默沙东出此高价有点令人意外。默沙东最近CEO、CSO相继退休或即将退休，新领导想烧几把火也可能是个原因。另外去年疫情美联储印了不少钱、但社会产出不增反降，增加通胀压力。虽然白菜没怎么涨价，但股价却连创新高、也可能是个原因。免疫药物的一期临床与抗癌药不同，主要是证明耐受性。疗效最多能看看生物标记物，后面临床疗效和安全性不确定都很大。PAND还有一个PD-1激动剂在临床前，默沙东靠打压PD-1挣得盆满钵满、现在又开发PD-1激动剂。药厂能这样吃了被告吃原告的原因是有些关键蛋白多了少了人都得生病，所以抑制和激活都有用武之地。有人估计PAND的三块板平台也值一些钱，所以也不排除默沙东有其它产品可以利用这个平台开发更优质或专利更明确的新产品。