层流剪切力作用下血管内皮细胞分泌的细胞外囊泡通过重编程巨噬细胞表型治疗动脉粥样硬化

Schematic diagram of the extraction and separation scheme of LSS-EVs and the regulation of macrophage phenotypic transformation

血流动力学在动脉粥样硬化性心血管疾病的发展过程中起重要作用。在动脉粥样硬化的好发区，血液流动表现为湍流和低剪切力；而健康血管部位的血流通常为高剪切层流。作为分隔血液和血管组织的屏障，血管内皮细胞直接暴露于血流环境中，可感受不同的流动形式而做出不同的响应。因此认为，血管内皮细胞响应层流剪切力（Laminar shear stress, LSS）所释放的细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）在维持血管稳态中起着关键的作用。同时，这种EVs有望成为治疗动脉粥样硬化的活性载体。为此，作者巧妙地利用生物物理因素（流体剪切力）刺激内皮细胞提高EVs的生物活性，并在体外探索LSS-EVs对巨噬细胞表型的影响。结果发现，LSS-EVs可以驱动促炎M1型巨噬细胞转化为抗炎的M 2表型。进一步，通过对LSS-EVs的内容物miRNA测序后验证发现LSS刺激ECs分泌的EVs与静态培养的ECs分泌的EVs相比具有显著差异。miR-34c-5p在LSS-EVs中高度富集，并证实miR-34c-5p是调控M1型巨噬细胞表型转化的关键分子。机制研究进一步证实，miR-34c-5p通过靶向TGIF2并激活TGF-β-Smad3信号通路诱导巨噬细胞表型转化。为了提升LSS-EVs在体内的靶向性，通过点击化学方式在LSS-EVs表面修饰M1型巨噬细胞靶向分子HA（HA@LSS-EVs），并探索其在体内治疗动脉粥样硬化的潜力。结果显示，HA@LSS-EVs可以有效靶向斑块的巨噬细胞，并显著抑制动脉粥样硬化进展。该研究成果为治疗动脉粥样硬化提供新策略。四川大学华西基础医学与法医学院博士生李春丽和房飞助理研究员为第一作者。四川大学华西基础医学与法医学院的刘肖珩教授和西南交通大学张震教授为本文通讯作者。

四川大学刘肖珩教授 ： 博士生导师，华西基础医学与法医学院副院长。研究方向聚焦于重大疾病发生的力学生物学机制，包括心血管、骨质疏松、肿瘤转移的分子机制及诊断防治。主持国家自然科学基金重点和面上项目、国家重点研发计划等十余项。近年来，在Nature biotech, ACS Nano, Biomaterials, Bone research, Cardiovascular research等期刊发表学术论文130余篇，获得国家发明专利9项。入选教育部新世纪优秀人才、四川省有突出贡献的优秀专家、四川省学术和技术带头人。

西南交通大学张震 ： 副主任医师，成都市第三人民医院心内科主任，硕士生导师，国家临床重点专科负责人，四川省心血管病区域医疗中心负责人，成都市心血管病质控中心主任，四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才，国家心脏代谢中心专家委员会委员、中国医促会外周动脉病学分会常委、中国康复医学会心血管疾病预防与康复专业委员会委员、四川省医药数字化科技应用研究会心血管专委会主任委员、四川省康复医学会心血管分会副会长、四川省医学会心电生理与起搏专委会常委、《心血管病学进展》杂志编委。近年发表SCI论文20余篇，论文以第一或通讯作者发表于 Biomaterials,  Cardiovascular Diabetology,  Nutrients等国际刊物。