lncRNAs
中存在的非规范开放阅读框表明它们具有翻译的潜力，可产生各种功能肽或蛋白质。然而，这些产物在胃癌中的存在及其具体作用在很大程度上仍不清楚。
2024年9月27日，
南京医科大学孙明及
刘向华
共同通讯
在
Nature Communications
在线发表题为
“
The microprotein HDSP promotes gastric cancer progression through activating the MECOM-SPINK1-EGFR signaling axis
”
的研究论文，
该研究
确定了胃癌组织中
HOXA10-HOXA9
衍生小蛋白(HDSP)。HDSP在胃癌中高表达并具有致癌作用。研究
发现提示HDSP可能是胃癌治疗的潜在靶点或新抗原候选物。
在机制上，HDSP通过与MECOM相互作用阻断
TRIM
25介导的泛素化和降解，导致MECOM积累和增强SPINK1转录-一种通过EGFR信号通路促进癌症的基因。此外，MECOM促进HOXA10-HOXA9转录，建立一个激活SPINK1-EGFR信号的反馈回路。
在PDX(患者来源的异种移植物)模型中，HDSP敲除抑制肿瘤生长，人工合成的HDSP肽作为新抗原输注在体外和体内增强免疫细胞介导的抗胃癌疗效。
胃癌的全球发病率在所有恶性肿瘤中排名第五，死亡率排名第四。
根据中国国家癌症中心的最新癌症统计数据，胃癌的发病率和死亡率在中国排名第三。尽管分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂取得了重大进展，但GC患者的5年总生存率仍低于30%，这主要是由于缺乏有效的早期诊断方法和治疗靶点有限。
因此，鉴定和表征新的生物标志物，了解控制胃癌细胞增殖和转移的调节机制对于提高诊断和促进创新治疗方法的发展至关重要。
多组学研究，包括RNA测序(RNA-seq)、核糖体分析和生物信息学分析，已经揭示了人类基因组中许多非规范开放阅读框(
ORFs
)。
与
mRNAs
中的经典编码序列相比，非规范
ORFs
通常来自
mRNAs
、长链非编码
RNA
(lncRNAs)和环状
RNA
(circRNAs)的5 '非翻译区。此前，这些非规范
ORFs
大多未加注释，其生物学意义尚不清楚。然而，最近在
lncRNAs
中发现了高优先级的
ORFs
，并通过基于质谱的蛋白质组学确定了这些
ORFs
编码的大量肽/蛋白质。在之前的一项研究中使用核糖体分析和生物信息学分析来鉴定数百个
lncRNAs
编码的隐型
ORFs
。基于
CRISPR
的筛选显示，破坏这些非规范
ORFs
在人雌激素受体α-阳性(ER+)乳腺癌细胞中导致多种细胞效应。通过实验证实，553个候选基因中有257个非规范
ORFs
是可翻译的，并且它们的翻译与基于CRISPR平片的生物活性有关。
这些发现表明，系统地探索癌症中的“隐藏
ORFs
”可以揭示以前未发现的肽和蛋白质的丰富来源。
MECOM/HOXA10-HOXA9-HDSP参与正反馈调控回路持续促进GC细胞的增殖和转移（图源自
Nature Communications
）
目前，只有少数从circ
RNAs
翻译的肽/蛋白在GC中被鉴定出来。
CircPGD编码PGD-219aa蛋白，该蛋白通过SMAD2/3和YAP信号通路调节上皮-间质转化，促进GC细胞的恶性行为。由circAXIN1编码的AXIN1-295aa通过与APC竞争性相互作用和激活β-catenin信号通路刺激GC的进展。由circGSPT1编码的GSPT1-238aa通过与vimentin/Beclin1/14-3-3复合物的相互作用，通过PI3K/AKT/mTOR通路调节自噬，抑制胃癌的肿瘤发生。DIDO1-529aa是一种由circDIDO1编码的蛋白质，它与PARP1相互作用，破坏PARP1与受损DNA的结合并削弱其酶活性。虽然circRNAs编码的肽/蛋白在GC中的功能影响已经确定，但对于GC中lncRNAs中非规范
ORFs
的编码潜力和功能相关性知之甚少。
研究和表征这些
ORFs
可能有助于深入了解GC机制和潜在的治疗靶点。
研究旨在通过分析RNA-seq和核糖体分析数据来鉴定与GC相关的可翻译
lncRNAs
。
研究发现，在GC中由lncRNA HOXA10-HOXA9编码的微蛋白HDSP通过稳定MECOM蛋白和激活SPINK1-EGFR信号通路具有致癌作用。
利用患者来源的异种移植物(PDX)和造血干细胞(HSC)人源化小鼠模型进行体内实验，评估HDSP作为胃癌治疗靶点或新抗原的潜力。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-50986-7
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