专栏名称: X-MOL资讯

“X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研进展，坚持“原创、专业、深度、生动”，发文频率和质量广受好评。公众号菜单提供“期刊浏览、职位查询、物性数据”等丰富内容和强大功能，深得用户喜爱，入选“2016 年度学术公众号TOP10”。

【有机】代明骥课题组本年度第四篇JACS全合成：(±)-Phaeocaulisin A的10步全合成及其抗癌活性研究

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-11-29 08:09

正文

近日， 埃默里大学 的 代明骥 课题组 经10步实现了 (±)-Phaeocaulisin A的高效全合成 ，通过与同在 埃默里大学 的万勇课题组合作，他们进一步发现 Phaeocaulisin A的合成前体对一组三阴性或者HER2阳性的乳腺癌细胞具有更强的抗癌增值活性 ，相关成果近期发表于 JACS 。

Phaeocaulisin A是一种提取于姜黄、具有显著抗炎与抗癌活性的倍半萜内酯。相较于同家族天然产物，Phaeocaulisin A具有独特的四环结构，由左侧五元环，中心8-氧杂[3,2,1]双环与右侧α,β-不饱和-γ-丁内酯组成，并包含4个氧取代的手性碳，凸显了其合成难度（图1A）。2022年，曼彻斯特大学Procter课题组利用两步二碘化钐介导的还原环化反应作为关键步骤，以17步最长线性步骤实现了该天然产物的首例全合成（图1C）。

代明骥课题组一直致力于发展过渡金属催化的羰基化反应和策略来促进复杂天然产物的高效全合成及相关生物活性研究（ Angew. Chem. Int. Ed. 2014 , 53 , 6519; J. Am. Chem. Soc. 2016 , 138 , 10693; J. Am. Chem. Soc. 2016 , 138 , 10838; Angew. Chem. Int. Ed. 2018 , 57 , 15209; J. Am. Chem. Soc. 2020 , 142 , 13677; Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , 61 , e20211563; J. Am. Chem. Soc. 2024 , 146 , 1825, etc.）。基于该课题组之前发展的钯催化环丙醇开环羰基化反应，作者先设计了分子内Kulinkovich反应来合成环丙醇化合物 25 ，再通过钯催化环丙醇开环羰基化反应来一步构建关键四环前体 22 （图1D），但该分子内Kulinkovich反应未能得到实现（图2A）。作者然后对合成策略做了相关的调整（图2B），设计了分子间的Kulinkovich反应来构建环丙醇 38 ，再通过钯催化环丙醇开环羰基化反应来构建γ-酮酸酯 39 ，随后利用分子内aldol反应得到七元环产物 41 ； 41 再发生串联的缩酮化/内酯化从而得到同样的关键四环中间体 22 。这一调整后的策略存在几个难点：其一是分子间的Kulinkovich反应立体选择性难控制；其二是需要发展一种未保护环丙醇的开环羰基化反应来合成γ-酮酸酯；其三是设计的分子内aldol反应存在数个竞争反应，控制选择性难度极大。

图1. 相关背景及合成路线设计。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

其具体合成路线如图2C所示。已知化合物 30 经1,2-加成/保护得到中间体 42 ，其末端烯烃结构与乙酸甲酯发生分子间Kulinkovich反应，得到立体异构体 43a 和 43b 的2：1混合物。该混合物在醋酸钯作催化剂、DDQ作氧化剂的条件下，首先开环形成β-羰基钯物种，随后发生插羰并被甲醇捕获，生成缩酮内酯 44 。加入额外甲醇与碱后， 44 迅速开环重排为γ-酮酸甲酯，其主要立体异构体 45a 经臭氧化转化为Aldol环化前体 46a 。然而， 46a 含有三个羰基与四个可被攫氢的α位，如何控制攫氢的区域选择性成为了一大难题。经条件筛选后，作者发现使用不同强度的碱引发 46a 的Aldol环化，会给出两种截然不同的产物。LDA会优先攫取位阻最小的C9氢原子，生成的烯醇负离子对C10酮羰基进行立体专一性的加成（由六元环过渡态控制），以58%的收率得到所需产物 49 ；相反，碱性稍弱的LiHMDS会攫取C15氢原子，使 46a 经历两次Aldol缩合以68%的收率得到具有全新四环骨架结构的副产物 48 。实现选择性的Aldol反应后，化合物 49 在氟硼酸作用下，会脱去三甲基硅然后发生串联的缩酮化和内酯化，从而实现四环骨架结构的构建；同时，硅的苯基取代基被替换为氟，使后续的Flemming-Tamao氧化能顺利进行，得到中间体 50 。 50 经α-亚甲基化与双键异构化两步顺利转化为目标天然产物 3 。

图2. (±)-Phaeocaulisin A的10步合成路线。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

顺利完成全合成后，代明骥课题组与同在埃默里大学的万勇课题组合作，对具有四环结构的三个化合物 50 、 21 和 3 进行研究，发现 21 对一组三阴性或者HER2阳性的乳腺癌细胞具有更强的抗癌增值活性，可作为一个抗癌先导化合物。

图3. 代明骥课题组(±)-Phaeocaulisin A的全合成总结。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

综上所述，埃默里大学代明骥课题组以钯催化环丙醇开环羰基化与区域选择性Aldol环化为关键步，经10步完成了(±)-Phaeocaulisin A的高效全合成，通过与万勇课题组合作，他们进一步发现中间体 21 有开发成抗癌药先导物潜力（图3）。该研究近日发表在 JACS 上，论文第一作者为博士毕业生刘畅。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Ten-Step Total Synthesis of (±)-Phaeocaulisin A Enabled by Cyclopropanol Ring-Opening Carbonylation

Chang Liu, Mingyu Zhang, Lidan Zeng, Yong Wan*, Mingji Dai*

J. Am. Chem. Soc. 2024 , DOI: 10.1021/jacs.4c12121

【有机】代明骥课题组本年度第四篇JACS全合成：(±)-Phaeocaulisin A的10步全合成及其抗癌活性研究

正文

请到「今天看啥」查看全文