中外专家云端对话：ADC的临床应用和未来前景

会议邀请到 武汉大学人民医院宋启斌教授 担任大会主席， Vall d'Hebron University医院Enriqueta Felip教授、南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授 作为大会讲者，聚焦“抗体偶联药物在肺癌中的应用”和“新型药物在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局中的新突破”两大主题展开分享。会议同时邀请到国内肺癌领域知名专家—— 上海交通大学附属胸科医院李子明教授、重庆医科大学附属第一医院陈虹教授、广州医科大学附属第一医院梁文华教授、山西省肿瘤医院宋霞教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院洪璇教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授、临沂市肿瘤医院石建华教授 担任主持或讨论嘉宾。

ADC药物在肺癌治疗领域展现其巨大的潜力与希望。基于DESTINY-Lung系列研究中德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗中展示出的优异疗效，德曲妥珠单抗已经在美国和欧洲获批上市，用于HER2突变经治 NSCLC的治疗，为此类患者提供了新的治疗途径。

针对1L治疗进展的患者目前可选的有效疗法有限，亟需新疗法突破困境，而Dato-DXd的出现突破了临床困局。TROPION-Lung01研究证明Dato-DXd单药在经治NSCLC患者（AGA和无AGA）中，主要研究终点无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善。此外，当前研究正积极探索ADC联合免疫或靶向治疗药物的疗效和价值，以期进一步提升疗效。另外靶向HER3、c-MET等的ADC正在逐步开展III期研究，未来有望丰富NSCLC的治疗选择。

面对靶向耐药和免疫耐药的患者，现有的传统方案疗效不佳，这一困境促使研究者不断探索新的治疗策略以应对挑战。ADC药物作为当前抗肿瘤治疗领域新星，有望为免疫/靶向治疗耐药后晚期NSCLC患者带来新的希望。TROP2 ADC目前已有多款药物和多项临床研究数据公布，其中的代表药物Dato-DXd更是首个在肺癌领域取得III期注册研究阳性结果的ADC药物，有望成为经治NSCLC患者新的治疗选择。近期刚结束的2024 ASCO年会中公布的TROPION-Pantumor02 研究，其结果与TROPION-Lung01一致，证实Dato-DXd在中国晚期或转移性NSCLC患者中持久的抗肿瘤活性和良好的安全性。此外，众多TROP2 ADC纷纷布局一线治疗，未来后线和一线策略有望进一步优化。

除了耐药患者，ADC药物在罕见靶点也取得了巨大的突破。其中首个在肺癌领域获批的ADC药物就是靶向HER2的德曲妥珠单抗。该药物的DESTINY-Lung系列研究在HER2突变NSCLC不同人群中展开探索，反复证实德曲妥珠单抗针对HER2突变NSCLC人群疗效优异。NCCN指南和CSCO指南均将德曲妥珠单抗作为HER2突变NSCLC后线治疗选择之一，2024年CSCO指南将德曲妥珠单抗的推荐等级从III级推荐提高至II级推荐。

会议中与会专家结合自身丰富的临床经验，重点聚焦ADC的优势、取得的进展和突破，围绕后线或一线治疗领域的研究进展、研究方向，及目前临床问题等展开多方位、深度的探讨和交流，【肿瘤资讯】对相关内容进行整理概括。

中国晚期NSCLC患者发生EGFR突变率很高。若此类患者出现疾病进展，目前有两种方案：继续使用第三代EGFR-TKI或改用ADC。 基于现有证据，我认为对于EGFR突变阳性且疾病进展的患者，我们应采用ADC单药治疗。主要证据来自Dato-DXd的TROPION-Lung01 研究。该研究在2023 ESMO大会上公布，在这项随机对照试验中纳入伴有可靶向基因组改变（AGA）患者，其中 EGFR突变阳性患者占比高，达到78%（39/50），与多西他赛相比，AGA患者PFS HR值低至0.38。因此针对EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，Dato-DXd是一种非常重要的、且是我们必须考虑的治疗选择。

临床上，针对一线EGFR-TKI出现获得性耐药的患者，我会先采用含铂化疗，如果疾病再次进展，再采用Dato-DXd。目前在西班牙，我们可以通过 同情用药计划使用Dato-DXd，用于 奥希替尼治疗后进展的EGFR突变患者。

目前已有针对不同靶点的多款ADC药物，但我们并不清楚最佳的用药顺序，也不知道药物治疗的顺序，以及能否进行序贯治疗。 我们需要了解不同ADC药物的获得性耐药机制。我的观点是，若患者携带HER2突变，则应使用靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗。 总体上，我们可以开展相关研究，进一步探索疾病进展后使用靶向HER3等ADC的疗效。但目前开展头对头随机对照研究评估不同类型ADC药物的疗效比较困难。因此可以开展较小型研究，例如今年ASCO大会上公布ICARUS-LUNG01研究，这项研究便聚焦获得性耐药机制，并试图探索最佳的用药顺序。

TROPION-Lung01研究中纳入40%的亚洲患者，近一半。在PFS关键亚组分析中，与多西他赛相比， Dato-DXd的PFS HR为0.77，显示出良好的风险比值，疾病进展或死亡风险降低23%。非亚洲患者的PFS HR为0.76，这提示患者种族差异并不影响Dato-DXd的疗效。 结果提示，初始治疗耐药后亚洲患者同样能从Dato-DXd治疗中获益。

目前不同TROP2 ADC Dato-DXd和戈沙妥珠单抗已公布了多项研究结果，两款药物的结果不同，毒性也不同。药物的细胞毒载荷非常关键，抗体和连接子同样也很重要，均扮演着重要角色。总体上并不是所有TROP2 ADC药物都能取得相同的结果，不同组分和结构特征均会影响药物的毒性和疗效。

从生物学角度看，ADC与免疫治疗联用具有合理性。目前已有研究数据证实了二者联合的良好结果。之前有试验验证了培美曲塞和ADC联合具有良好的结果，而Ib期TROPION-Lung02研究显示， 化疗+Dato-DXd+帕博利珠单抗在初治或经治晚期NSCLC患者中均具有良好的疗效。ADC与免疫进行联合是非常重要的研究方向。 ADC联合靶向药物的疗效也值得探索，例如有研究正在MET过表达/EGFR突变患者中探索Teliso-V+奥希替尼的疗效。总体而言ADC与靶向治疗药物的联合在特定情况下是较好的治疗选择。相信未来，ADC＋免疫或靶向会在晚期NSCLC治疗领域占有一席之地。

FLAURA2研究证实，奥希替尼＋化疗对比单药可进一步改善EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS，我们期待奥希替尼＋化疗在临床实践中的应用。我大胆预测， ADC+奥希替尼或其它第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者应该会取得更好的结果，抗肿瘤活性很可能优于化疗。 NSCLC治疗领域目前还有许多挑战，ADC+靶向药物或许能够进一步改善EGFR突变患者的结局。

去年WCLC、今年ASCO等会议上，有多项关于ADC药物在晚期NSCLC患者中的疗效结果。例如Dato-DXd已在III期TROPION-Lung01研究中取得了亮眼结果。研究纳入的大多数患者既往接受过重度治疗（包括化疗、TKI、免疫疗法），而Dato-DXd在此类患者（尤其是在伴AGA人群）中仍取得了较优的结果。未来临床上我们可尝试TROPION-Lung02研究的Dato-DXd+帕博利珠单抗±化疗的联合模式，其中Dato-DXd+帕博利珠单抗双药的方案优于三药联合方案，因为在加入化疗后的不良事件发生率比双药联合更高。未来TROP2 ADC+帕博利珠单抗可能是更好的治疗选择，同时我们期待TROP2 ADC+帕博利珠单抗在NSCLC中一线数据的公布。