NK2R：潜在的能量代谢调控靶点

NK2R是一种G蛋白偶联受体（GPCR），传统上认为主要与胃肠道和中枢神经系统（CNS）功能有关。然而，该研究通过对380多个非嗅觉GPCR基因位点的深入分析，发现NK2R与血红蛋白A1c（HbA1c）水平显著相关。HbA1c是评估长期血糖控制的重要指标，这一发现表明NK2R可能在糖代谢调控中发挥关键作用。

通过对超过38万名欧洲血统个体的数据进行分析，研究人员发现NK2R所在基因区域包含的978个变异与HbA1c显著相关，其中16个为独立的主要变异。进一步的精细定位分析表明，变异rs791147（次等位基因频率为26.2%-48.4%）与多种组织中的NK2R表达显著相关，包括大脑、脂肪组织、巨噬细胞和骨骼肌。

功能性研究还显示，NK2R基因的突变（如I23T和R323H）对受体信号传导产生了显著影响。I23T突变的次等位基因频率为23.6%，而R323H突变的MAF仅为0.10%。这些突变导致受体对内源性配体的敏感性降低，并且与HbA1c水平升高显著相关，提示这些基因变异可能对糖代谢产生负面影响。

在格陵兰人群的研究中，研究人员进一步发现NK2R基因的非编码变异（如rs139900276）与肥胖相关性状（如体重指数BMI、腰臀比WHR和脂肪百分比）呈显著负相关。这些变异携带者的NK2R表达水平显著增加，伴随着较低的BMI和脂肪百分比，进一步支持了NK2R在能量代谢调控中的关键作用。

此外，通过实验验证，I23T突变降低了细胞对神经激肽A（NKA）的反应能力，导致cAMP信号通路的激活能力下降。cAMP在细胞内信号传导中扮演着重要角色，其减少可能会影响多种代谢过程，进而对整体代谢健康产生不利影响。

NK2R激动剂与心脏代谢保护的遗传和功能关联（Credit: Nature）

NK2R激动剂的开发：克服传统药物的局限性

目前，治疗肥胖和T2D的药物大多基于GLP-1（胰高血糖素样肽-1），通过减少食欲来帮助患者减重。然而，这些药物在增加能量消耗方面效果有限。增加能量消耗对于改善代谢健康至关重要，因为基础代谢率（BMR）的降低是导致肥胖的主要原因之一。

20世纪30年代，线粒体解偶联剂二硝基苯酚（DNP）曾显示出显著的减重效果，但由于其安全窗口狭窄，存在严重副作用，因此未能广泛应用。近年来，激活外周β-肾上腺素受体的方法虽然在增加能量消耗方面显示出一定的潜力，但安全性依旧是一个主要障碍。因此，研究人员将注意力转向NK2R，尝试开发一种能够同时抑制食欲和增加能量消耗的安全药物。

为了克服传统药物的局限性，研究人员采用了多学科的创新策略，对NK2R进行了深入研究，并合成了具有更好药代动力学特性的激动剂。通过分子动力学模拟和受体-配体相互作用的计算模型，他们优化了激动剂的结构，提高了其选择性和效力。最终，成功合成了EB0014，这是一种长效的NK2R激动剂，通过引入16碳的脂肪酸（C16-gammaGlu, C16GG）延长了其在体内的滞留时间。

选择性NK2R激动剂的效果验证

研究人员将EB0014注射至饮食诱导肥胖的小鼠（DIO小鼠）后，观察到其能量代谢发生了显著变化：氧气消耗增加约30%、食物摄入减少约20%、体重下降约10%。尤其令人兴奋的是，EB0014的代谢效应并不依赖于瘦素（Leptin）信号通路，这意味着该药物在瘦素抵抗的肥胖个体中可能具有更广泛的适用性。

为了进一步提高药物的效果和安全性，研究人员对EB0014的结构进行了优化，生成了EB1002，这是一种选择性更高且作用时间更长的NK2R激动剂。在肥胖小鼠中，EB1002表现出更加持久的代谢改善效果：单次注射后7天内体重持续下降（减少约15%），并在24小时内显著增加了氧气消耗和脂肪酸氧化。这表明NK2R激动剂可以通过单次给药提供长期的代谢效益，减少患者的用药频率，从而提高治疗的依从性。

为了进一步验证EB1002的作用机制，研究人员进行了代谢室实验，持续监测小鼠的能量消耗、呼吸交换率（RER）和运动活动。结果显示，EB1002注射后的小鼠在昼夜周期内的能量消耗显著增加，RER降低，这表明脂肪氧化增加。此外，通过对骨骼肌组织的分析，研究人员发现EB1002显著提高了线粒体生物合成相关基因（如PGC-1α）的表达水平，进一步支持了其通过增加线粒体活性来促进能量消耗的机制。

能量消耗和食欲抑制的双重机制

NK2R激动剂不仅在体重和食欲控制方面表现出显著效果，其代谢效应还体现在胰岛素敏感性方面。通过超胰岛素血症-正葡萄糖钳夹实验，研究人员发现，接受EB1002注射的小鼠在稳态时需要更高的葡萄糖输注率，表明其胰岛素敏感性显著提高。此外，EB1002还能够促进白色脂肪组织对葡萄糖的摄取，进一步证明了其在改善糖脂代谢中的作用。

在探究NK2R激动剂对食欲的调控机制时，研究发现EB1002能够显著抑制瘦素缺乏（如ob/ob小鼠）或黑皮质素4受体缺失（Mc4r基因敲除小鼠）引起的高食欲状态。这一发现表明，NK2R激动剂的食欲调控不依赖于传统的瘦素或黑皮质素信号，提示其在治疗多种类型的肥胖时可能具有广泛适用性。

为了更好理解NK2R激动剂对食欲的影响，研究人员对下丘脑中特定神经元的激活情况进行了深入研究。通过c-Fos免疫组化分析，他们发现接受EB1002处理的小鼠下丘脑的弓状核（ARC）和室旁核（PVN）中的c-Fos表达显著增加。这些脑区是食欲和能量代谢调控的关键区域，这表明EB1002可能通过激活这些区域的神经元来实现对食欲的抑制。

从小鼠到灵长类动物：跨物种的疗效验证

为了进一步验证NK2R激动剂在更接近人类的物种中的疗效，研究人员在肥胖的糖尿病猕猴（Macaques）中进行了实验。结果显示，NK2R激动剂显著降低了猕猴的体重（减少约8%）、血糖水平（降低约15%）、甘油三酯（减少约25%）和胆固醇水平（减少约20%），同时显著改善了胰岛素抵抗。这些结果显示出NK2R激动剂可能成为治疗心脏代谢疾病的新型药物的巨大潜力。

进一步的研究还评估了EB1002对非人灵长类动物行为和代谢的长期影响。在为期12周的研究中，猕猴接受每周一次的EB1002注射，体重逐步下降，腹部脂肪含量也显著减少。更重要的是，EB1002未引起明显的不良行为变化或中枢神经系统副作用，为未来在人类中的应用奠定了基础。

NK2R激动剂在临床中的潜力

尽管现有数据表明NK2R激动剂在改善代谢健康方面具有巨大潜力，但从实验室到临床应用之间仍需克服许多挑战。例如，NK2R激动剂在人体内的安全性及其长期疗效需要通过大规模临床试验加以验证。此外，由于NK2R在中枢神经系统中也有表达，确保其外周特异性，避免对中枢产生不良影响是研究人员需要解决的关键问题。

NK2R激动剂的临床开发中的一个关键挑战是找到最佳的给药方式和剂量，以在最大程度上发挥疗效的同时，减少副作用。研究人员正在开发多种给药途径，如皮下注射、透皮贴剂等，以提高药物使用的便捷性和患者依从性。此外，药物动力学和药效学的研究将帮助确定EB1002的最优剂量，从而确保其在人体中的持久效果和安全性。

尽管面临挑战，NK2R激动剂的发现为肥胖和T2D的治疗带来了新的希望。与现有的GLP-1激动剂相比，NK2R激动剂不仅能够抑制食欲，还能通过增加能量消耗帮助患者减重，这种双重机制为未来药物开发开辟了新的方向。如果能够成功开发出安全有效的长效NK2R激动剂，它将为全球数亿肥胖和糖尿病患者带来福音。

在应对肥胖和2型糖尿病的挑战中，研究人员一直在寻找能够同时抑制食欲和增加能量消耗的有效药物。NK2R激动剂的发现为这一目标提供了全新的可能性。通过双重调控能量代谢，NK2R激动剂在动物模型中展现了显著的代谢改善效果，为未来人体应用奠定了坚实的基础。随着研究的不断推进，NK2R激动剂有望成为下一代治疗肥胖的“突破性药物”，为无数正在与肥胖和糖尿病斗争的人们带来健康的曙光。