2013至2015年期间II期和III期临床试验失败总结

原作者：Richard K. Harrison

中文编译：储旻华

了解临床试验失败的原因，对于减少临床开发的损耗至关重要。考虑到这一点，我们按照临床开发阶段和治疗领域对2013至2015年期间的候选药物的失败原因进行回顾(Drugs Today 52, 131–163; 2016)。

在此期间，II期（包括I/II期）和递交申请之间共报告了218个研究失败（每个药物适应症组合看做为一个单独的记录，包括新活性物质和已上市药物的新适应症）。这些报告的失败中，有174个说明了失败的原因，并被用于之后的分析。

失败的原因

大多数的研究失败是由于疗效(52%)或安全性(24%)的问题，其中安全性问题的原因是治疗指数不佳(FIG. 1a) 。除了疗效和安全性问题以外，其余的失败原因有，战略(15%)、商业(6%)和运营(3%)等。按治疗领域分(FIG.1b) ，失败率最高的治疗领域依次是：肿瘤(32%)、中枢神经系统(CNS)疾病(17%)和肌肉骨骼疾病(13%)，其他还有心血管疾病(7%)、消化道疾病(7%)、代谢疾病(6%)和感染性疾病(5%)。

肿瘤和CNS疾病的临床失败率更高，可能只是反映出，这两个适应症与其他治疗领域相比，相关的临床试验数量更多。根据Clarivate Analytics 的Cortellis临床试验情报的数据显示，2013至2015年期间启动的肿瘤和CNS药物的II期和III期临床试验数量分别是5821和2796，明显高于同时期其他治疗领域（一般大约为2000甚至更少）。当然，这两个治疗领域的高失败数量也可能反映出疾病本身的复杂性和异质性。

按开发阶段来看(FIG.1c,d)，II期阶段的失败主要是由于疗效不佳(48%)或者安全性(25%)问题，或者两者都有，这占了所有II期失败的73%。同样，疗效不足(55%)和安全性问题(14%)也是III期研究失败的最主要的两个原因。尽管因安全性原因导致的晚期阶段试验失败数量有所减少，但是大家还是希望，能够在“早期失败”上有所改进。因为疗效不佳而导致的药物研发失败更多的发生在II期阶段而非III期阶段，不过关于这一点并没有被进一步分析。

图1:2013至2015年临床试验失败原因分析。饼图展示了所有174个临床试验中，II期和III期试验失败的各种原因占比 (part a) ，不同治疗领域占比 (part b) ，仅II期阶段的失败原因占比 (part c), 以及仅III期阶段的不同治疗领域占比 (part d) 。数据来自Clarivate Analytics 和 Drugs of Today。

出于战略原因，如专注的治疗领域改变或者因公司发生并购而放弃项目，这类失败分别占所有II期和III期临床试验终止的21%和14%。这可能反映出行业内兼并和收购交易的增加。Recap的数据显示，过去4年里，并购交易的数量几乎翻了一番（2012年并购交易248笔，2015年增长至468笔）。可以说，随着更多的并购交易，会出现更多的重复或竞争项目，合并后的公司被迫将它们放弃，或者合并后会出现专注治疗领域的改变。此外，因商业原因放弃的临床试验分别占II期和III期全部失败案例的3%和10%，这说明II期试验成本较低，超过了商业风险，但是III期试验的成本增加，需要更加严格的成本效益分析。

我们使用了2008至2010年(Nat. Rev. Drug Discov. 12, 328–329; 2011)和2011至2012年(Nat. Rev. Drug Discov. 12, 569; 2013)临床试验失败率的分析数据，将2013-2015年的数据与之前时间段的数据进行比较，用以确定不同治疗领域和开发阶段临床试验失败发生的趋势。随着时间的推移，各个治疗领域在失败试验中的占比也不同(FIG. 2a)。肿瘤的占比最高，2008至2010年期间，肿瘤药物占全部临床试验失败的23%；到2013至2015年，比例增加至32%。占比下降最快的是消化道疾病药物，congress2008至2010年的18%下降至2013至2015年的7%。

分析不同开发阶段的临床研究失败趋势，可以看到，疗效不佳始终是II期试验失败的最常见的原因，在每个时间阶段都占全部报告失败数的大约一半(FIG. 2b)。III期阶段失败的主要原因也是疗效不佳(FIG. 2c)，在每个时间段都占了全部报告失败数的一半以上。将2008至2010年与2013至2015年两个时间段进行比较，III期试验因疗效和安全性而造成的失败占比分别下降了11%和7%，但是商业和战略原因的失败占比从7%上升至24%。

图2：近期临床试验失败的趋势。a. 在用不同颜色表示的3个不同时间段里，不同治疗领域占II期和III期临床试验总失败例数的百分比。b. II期临床试验失败的不同原因占比。c. III期临床试验失败的不同原因占比。每个图中，不同颜色标识的时间段的总数代表着这一时期报告失败的100%。数据来自Calarivate Analytics和Drugs of Today

总结和展望

我们观察到，在过去的七年里，II期和III期临床试验终止不同原因的发生率有一些变化。虽然有效性仍然是失败的主要原因，但是我们希望，随着有效的生物标记物的使用，对疾病生物学的理解，以及靶点选择的提高，更多地对受试人群进行分组，从而改变这一情况。另外，虽然II期试验中因安全性原因导致失败的比例有所增加，但在III期中，这一原因的占比正在减少，这说明，在研发周期的更早期就将不安全的产品去除。根据CMR International的数据显示，成功进入下一开发阶段的比例略有增加。2010至2012年期间，来自40家大中型药企的在研药物仅有20%从II期进入了III期阶段；而2014至2014年，有25%的药物从II期成功进入了III期。从III期进入到申请递交的比例也略有增加，从2010至2012年的55%增加至2013至2014年的58%。最后，成功进入监管审查阶段的比例也有所增加，从2010至2012年的84%增加至2013至2014年的91%。总体来看，这些趋势无论对于制药工业还是对于患者来说，都是令人鼓舞的。

本文内容源自Clarivate Analytics(原汤森路透知识产权与科技集团)首席科学官Richard K.Harrison博士在Nature发表的《Phase II and phase III failures:2013–2015》

主要数据来源：

• 2015 CMR International Pharmaceutical R&D Executive Summary

• Cortellis for Clinical Trials Intelligence

• Recap IQ: http://www.recap.com

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