PD-L1阴性/低表达胃癌，遥遥领先的双抗……

作者 | 辰公子

审核 | 涟濯

来源 | 医界望远镜

近半受试者PD-L1 CPS＜5

我们知道，胃癌患者的PD-L1表达水平对免疫治疗效果的影响巨大。尽管已有多项大型临床研究 ^[3-6] 证实了不同PD-1单抗在PD-1 CPS≥5的人群里的获益，但对于PD-L1 CPS＜5的人群，PD-1单抗治疗获益相对有限。因此，研究里PD-L1 CPS＜人群的占比必然会影响全人群的疗效结果。

COMPASSION-15研究共纳入 610例中国患者，其中 PD-L1 CPS＜ 1的患者占比22.95% （140/610）， PD-L1 CPS＜5人群占比达到49.84% （304/610），比目前所有已获批胃癌适应症PD-1单抗的III期临床研究高出10%以上。

表1. 晚期胃癌一线免疫疗法III期临床研究纳入人群

所以，尽管同为中国人群，Checkmate 649 中国亚组 ^[7] 分析显示，纳武利尤单抗联合化疗降低死亡风险39%（HR 0.61），与COMPASSION-15研究相当，但其实二者的总人群的数据可比性不高，因为受试者里PD-L1 CPS＜5患者 比 例相差近一倍。

同时，从另一个层面来讲，COMPASSION-15研究纳入的人群也是最接近我国真实世界胃癌患者PD-L1分层分布的。研究显示 ^[8] ， 我国胃癌患者PD-L1 CPS<5 人群占比 约50.8%，PD-L1＜1的人群占比约38%。

这意味着，与其他研究相比，COMPASSION-15研究的结果更能反应真实世界里试验药物的疗效结果。

PD-L1 阴性/低表达，遥遥领先

无论是AACR大会的官方评论还是主流口径里，都对COMPASSION-15研究给PD-L1阴性/低表达人群带来的获益给予了较高的评价。

事实上也的确如此，无论在任何CPS评价分数上进行分层，卡度尼利单抗治疗组在 PD-L1阴性/低表达人群的总生存分析里的HR值都要低于同类研究的试验药物 ，意味着降低死亡风险的效果更好。

表2. 晚期胃癌一线免疫疗法III期临床研究总生存分析的HR值

这种双抗＞单抗＞单抗+单抗的情况说明，双抗并非简单的靶点叠加，而是做到了在增效的同时减毒。

一篇2023年发表的论文详细介绍了卡度尼利单抗的分子设计优势 ^[11] 。

文章指出，卡度尼利单抗通过在抗体的Fc片段部分引入突变，消除其与Fcγ受体（FcγRs）和C1q的结合，避免了Fc介导的效应功能，包括抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及补体依赖的细胞毒性（CDC）。这些特性都有助于减少临床中的毒性反应。

其次，相较于单独使用PD-1单抗，卡度尼利单抗在高密度PD-1和CTLA-4共表达的环境下显示出更高的结合亲和力，能更牢固地结合到目标上，增加在肿瘤区域内的药物保留时间，当肿瘤微环境中的PD-1和CTLA-4共同高表达时，这同样有助于减毒增效。

最后，卡度尼利单抗与PD-1和CTLA-4这两种抗原的结合，但并不需要两种抗原同时出现在同一细胞上，同时，还可以跨细胞连接表达PD-1和CTLA-4的不同细胞，这种跨细胞结合能力有助于抗体在肿瘤组织内更好地积累并发挥作用。

表3.COMPASSION-15研究安全性结果 ^[2]