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工程化心脏肌肉异体移植用于灵长类动物和人类的心脏修复

SCI天天读 · 公众号 · · 2025-02-21 20:00

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SCI

21 February 2025

_{Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans}

_{(Nature, IF: 50.5)}

Ahmad-Fawad Jebran, Tim Seidler, Malte Tiburcy, Maria Daskalaki, Ingo Kutschka, Buntaro Fujita, Stephan Ensminger, Felix Bremmer, Amir Moussavi, Huaxiao Yang, Xulei Qin, Sophie Mißbach, Charis Drummer, Hassina Baraki, Susann Boretius, Christopher Hasenauer, Tobias Nette, Johannes Kowallick, Christian O. Ritter, Joachim Lotz, Michael Didié, Mathias Mietsch, Tim Meyer, George Kensah, Dennis Krüger, Md Sadman Sakib, Lalit Kaurani, Andre Fischer, Ralf Dressel, Ignacio Rodriguez-Polo, Michael Stauske, Sebastian Diecke, Kerstin Maetz-Rensing, Eva Gruber-Dujardin, Martina Bleyer, Beatrix Petersen, Christian Roos, Liye Zhang, Lutz Walter, Silke Kaulfuß, Gökhan Yigit, Bernd Wollnik, Elif Levent, Berit Roshani, Christiane Stahl-Henning, Philipp Ströbel, Tobias Legler, Joachim Riggert, Kristian Hellenkamp, Jens-Uwe Voigt, Gerd Hasenfuß, Rabea Hinkel, Joseph C. Wu, Rüdiger Behr & Wolfram-Hubertus Zimmermann
CORRESPONDENCE TO: [email protected]

Cardiomyocytes can be implanted to remuscularize the failing heart. Challenges include sufficient cardiomyocyte retention for a sustainable therapeutic impact without intolerable side effects, such as arrhythmia and tumour growth. We investigated the hypothesis that epicardial engineered heart muscle (EHM) allografts from induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes and stromal cells structurally and functionally remuscularize the chronically failing heart without limiting side effects in rhesus macaques. After confirmation of in vitro and in vivo (nude rat model) equivalence of the newly developed rhesus macaque EHM model with a previously established Good Manufacturing Practice-compatible human EHM formulation, long-term retention (up to 6 months) and dose-dependent enhancement of the target heart wall by EHM grafts constructed from 40 to 200 million cardiomyocytes/stromal cells were demonstrated in macaques with and without myocardial infarction-induced heart failure. In the heart failure model, evidence for EHM allograft-enhanced target heart wall contractility and ejection fraction, which are measures for local and global heart support, was obtained. Histopathological and gadolinium-based perfusion magnetic resonance imaging analyses confirmed cell retention and functional vascularization. Arrhythmia and tumour growth were not observed. The obtained feasibility, safety and efficacy data provided the pivotal underpinnings for the approval of a first-in-human clinical trial on tissue-engineered heart repair. Our clinical data confirmed remuscularization by EHM implantation in a patient with advanced heart failure.

心肌细胞可以被植入以重新赋能衰竭的心脏。其面临的挑战包括如何确保足够的心肌细胞保持在目标位置，以实现可持续的治疗效果，并避免不耐受的副作用，如心律失常和肿瘤生长。我们提出了一个假设：通过从诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞和基质细胞构建的心外膜工程化心脏肌肉（EHM）异体移植物，能够在不产生不良副作用的情况下，在结构和功能上修复慢性衰竭的心脏，并验证这一假设在恒河猴中的应用。经过体外和体内（裸鼠模型）实验验证新开发的恒河猴EHM模型与先前建立的符合优良生产规范的人的EHM配方等效后，我们展示了长期保留的（最长可达6个月）EHM移植以及通过由40到200百万心肌细胞/基质细胞构建的EHM移植物，剂量依赖性地增强了目标心脏壁在有或没有心肌梗死诱发的心力衰竭的恒河猴中的效果。在心力衰竭模型中，我们获得了EHM异体移植物增强目标心脏壁的收缩性和射血分数的证据，这些都是局部和全局心脏支持的指标。组织病理学和基于钆的灌注磁共振成像分析证实了细胞的保留和功能性血管化。未观察到心律失常和肿瘤生长。所得的可行性、安全性和有效性数据为首个人体临床试验的批准提供了关键依据。我们的临床数据确认了EHM移植可在晚期心力衰竭患者中实现心脏的再肌化。

AI全文解析

文章重点总结：《灵长类和人类心脏修复的工程化心肌同种移植》

本研究探讨了利用工程化心肌（ Engineered Heart Muscle, EHM）进行心脏修复的方法，特别是在灵长类动物（恒河猴）和人类心力衰竭患者中的应用。研究重点围绕诱导多能干细胞（iPSCs）衍生心肌细胞和基质细胞的移植，以增强受损心脏的功能，并评估其长期安全性和疗效。

1. 研究背景

• **心力衰竭（HF）**是全球主要的致死性疾病之一，传统治疗（如药物、起搏器、移植）仍有局限性。

• 心肌细胞移植被认为是心脏再生的潜在策略，但面临细胞存活率低、免疫排斥、心律失常等挑战。

• 研究提出了一种新方法：将iPSCs分化得到的心肌细胞与基质细胞共同培养，形成三维工程化心肌（EHM），再进行移植。

2. 研究方法

(1) 研发EHM并在动物模型中验证

• 研究使用恒河猴（Macaca mulatta）作为实验模型，并比较人类EHM和恒河猴EHM的生物学特性。

• 通过基因编辑、细胞培养和组织工程技术构建iPSCs衍生的EHM，并进行细胞纯化和质量控制。

(2) 动物实验

• 采用无胸腺裸鼠（nude rat）和恒河猴心衰模型测试EHM的长期存活率和治疗效果。

• 实验组：将EHM移植至心肌梗死（MI）诱导的恒河猴心衰模型，观察其对左心室射血分数（LVEF）和心肌收缩能力的影响。

• 免疫抑制方案：使用钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司）+糖皮质激素来减少免疫排斥。

(3) 临床试验

• 研究获得德国Paul-Ehrlich-Institut的批准，启动BioVAT-HF一期临床试验（NCT04396899），评估EHM移植治疗心衰的安全性和有效性。

• 研究对象：一名晚期心衰患者接受EHM移植，后续进行了心脏移植，研究团队分析了其受体心脏的EHM存活情况。

3. 研究发现

(1) EHM在动物模型中长期存活

• 在恒河猴实验中：

• 移植EHM后6个月内细胞存活，并形成功能性血管网络。

• EHM剂量依赖性增强心肌壁厚度（40–200百万心肌细胞/移植）。

• 心衰模型中EHM提高了左心室收缩能力和射血分数。

• 未观察到心律失常或肿瘤生长。

(2) 免疫排斥和移植存活

• 优化的免疫抑制方案（他克莫司+糖皮质激素）提高了EHM存活率。

• 移除免疫抑制后，异种移植物（allograft）被排斥，但自体移植（autograft）仍部分存活。

(3) 临床试验

• 受试患者接受10× EHM（400百万心肌细胞+基质细胞）移植。

• 心肌组织学分析证实移植EHM存活，并增强心肌厚度。

• 未观察到严重并发症，但存在一定的局部免疫反应。

4. 主要挑战

1. 免疫排斥：

• 尽管免疫抑制改善了EHM存活率，但免疫反应仍然是影响长期疗效的关键因素。

• 开发低免疫原性iPSC或**个性化iPSC（自体来源）**可能是未来的方向。

2. 心律失常风险：

• 以往研究发现直接注射心肌细胞可能诱发异位起搏点，导致心律失常。

• 但本研究中，EHM未表现出心律失常风险，可能与其较好的组织整合有关。

3. 心肌成熟度和长期存活性：

• EHM中的心肌细胞仍表现出一定的未成熟特性，需要更长时间的适应。

• 未来可能需要改进组织工程策略，如3D生物打印或机械刺激，以促进心肌成熟。

5. 未来展望

1. 优化EHM的免疫适应性：

• 采用基因编辑降低iPSC免疫原性，使其不易被免疫系统识别（如HLA敲除策略）。

• 结合低剂量免疫抑制方案，减少长期免疫抑制的副作用。

2. 增强EHM的成熟度：

• 通过机械负载、药物诱导或生物材料支架促进心肌细胞成熟，提高移植组织的收缩能力。

3. 大规模临床试验：

• 本研究为未来EHM临床应用奠定了基础，但仍需要更多大规模、多中心临床试验验证其长期疗效和安全性。

6. 研究结论

• 工程化心肌（EHM）移植可以有效重建心肌组织，改善心力衰竭患者的心脏功能。

• 在恒河猴模型中，EHM移植6个月后仍能存活并提高心功能，为临床应用提供了强有力的实验依据。

• BioVAT-HF临床试验初步验证了EHM移植的可行性，并为未来大规模临床应用铺平了道路。

• 研究未来的重点将是优化免疫抑制、促进EHM成熟、提高长期存活率，最终推动EHM成为心力衰竭患者的新型治疗方案。

总结

这项研究首次在灵长类和人类患者中验证了EHM移植的可行性，并提供了有力的安全性和疗效证据。尽管仍存在免疫排斥、心肌成熟度不足等挑战，但EHM作为心力衰竭治疗的突破性技术，为未来心脏修复提供了重要的临床转化依据。

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