步步为营优化癌痛管理模式，氢吗啡酮剂型发展及相关研究持续提升癌痛治疗水平

林榕波教授： 福建省肿瘤医院非常重视癌痛管理，我们对癌痛患者的管理达到了国内领先地位。无论是在医生层面还是在医院层面，我们都做了很多工作，助力癌症患者实现无痛管理。

在医院层面，我们构建了较为完善的组织机构。2011年，福建省肿瘤医院响应卫生部“癌痛规范化治疗示范病房（GPM）”项目的号召，开设了癌痛综合门诊。从设立癌痛多学科诊疗（MDT）小组发展到现在的癌痛MDT门诊，我们率先构成多学科癌痛质控体系，并与先进单位进行了广泛的交流互动。

与此同时，我们注重区域观念的辐射。我院先后获批国家级癌痛规范化治疗示范病房、难治性疼痛诊疗示范基地、县域医疗卫生机构癌痛全程管理精准能力提升项目示教单位等称号。作为福建省肿瘤质控中心及省疼痛质控中心癌痛组长单位，我们有责任将规范、前沿的癌痛管理理念辐射到基层医院。因此，我们积极邀请基层医院参观学习，并对接基层医院进行现场指导，从而提高区域癌痛管理能力。

医院还非常重视人才培养，多次举办癌痛规范化诊疗培训班、癌痛规范化管理护理培训班，并鼓励年轻医生参与学会和协会举办的癌痛相关项目。在患者教育方面，我们举办了许多患教活动，例如成立了“蔚蓝丝带”癌痛患者俱乐部，开展“无痛过年”主题活动、“癌痛知多少”科普活动，向医务工作者和患者家属普及癌痛知识。此外，针对癌痛治疗，医院也配备了先进设备，为癌痛管理创造更加便利的条件。

在医生层面，我们积极提高医生癌痛管理认知，实现了首诊评估，同时遵循“常规、量化、全面、动态”的管理原则，为患者提供全病程管理。我们通过开展各种培训，让医生掌握常用癌痛药物的疗效、使用方法、不良反应应对措施，积极控制癌痛，为患者带来更好的治疗体验。

我们也在积极探索更优化的癌痛管理模式，扎根临床，发现问题，并通过临床研究解决问题，例如探索更便捷的氢吗啡酮自控镇痛（PCA）模式、验证缓释制剂的应用效果等。我们还积极向患者和家属传递规范的癌痛管理观念，提升患者的治疗依从性，做好患者的管理，为提高患者的生活质量不懈努力。

林榕波教授： 我们在氢吗啡酮控制癌痛方面开展了一系列研究。最初，我们在临床中遇到一个常见的问题：即《NCCN指南》推荐重度癌痛（NRS≥7分）的患者应予以静脉推注阿片类药物止痛，需每15分钟评估一次，以期最快地控制好患者的疼痛。但在临床实践中，医护人员的工作量非常大，每15分钟进行一次癌痛评分的可操作性很低，导致阿片类药物静脉止痛的临床应用受到了限制。

后来，PCA技术的引入使氢吗啡酮静脉滴定止痛的操作成为了可能，于是我们开展了一项大型的Ⅲ期研临床究，主要针对NRS≥7分的重度癌痛患者予以静脉阿片类药物止痛，对照组按照《NCCN指南》建议，采用常规医护人员操作的镇痛模式，每15分钟评估一次，根据患者的疼痛装状况考虑加量还是继续维持原剂量；试验组采用氢吗啡酮PCA自控镇痛模式，由患者决定是否需要按压镇痛，使疼痛NRS低于3分，以期让患者自主性地快速将疼痛降到满意的程度。该研究结果非常漂亮，对于重度癌症患者，氢吗啡酮PCA镇痛的疼痛控制速度比医护人员控制的更快，疼痛控制效果更好，患者满意度也更高 ^[1] 。

由患者自控的PCA模式在临床实践中比医护人员操作的可行性更高，很大程度减少了医护人员的工作量，同时患者有了自主控制癌痛的权利，治疗效果也更好。但随之而来的新问题是在滴定成功后的维持治疗中，患者是按照传统思路改成口服阿片类药物，还是继续使用PCA静脉维持模式止痛？在临床实践中，PCA组的部分患者在滴定成功后觉得PCA较口服效果好，不愿改用口服药物；另外有些患者仅使用静脉推注剂量，在没有背景剂量的情况也能较好地控制癌痛。

因此，我们开展了一项“重度癌痛患者滴定成功后氢吗啡酮静脉PCA对比吗啡口服维持治疗的多中心、Ⅱ期随机对照临床研究”，旨在证实静脉PCA镇痛维持治疗较口服效果更好，同时在研究设计中，我们还将PCA镇痛模式分为了有背景剂量和没有背景剂量两组。此项研究证实了静脉氢吗啡酮PCA镇痛模式比传统的口服吗啡镇痛效果更好，同时有无背景剂量的PCA镇痛模式效果相当，无背景剂量组药物消耗更少 ^[2] 。

基于上述研究结果，我们开展了一项大型的 Ⅲ期 研究，进一步发掘静脉PCA镇痛模式下，有无背景剂量是否有镇痛效果差别。该研究纳入了1349例患者，最终证实了无背景剂量下，静脉氢吗啡酮PCA与有背景剂量下的非劣效性，且无背景剂量组可能药物消耗更少，安全性更好。该研究意义重大，因此于2024年被欧洲肿瘤内科年会（ESMO）遴选为最新突破摘要（LBA）进行了口头报告 ^[3] 。

虽然我们已在临床上证实了静脉氢吗啡酮PCA的优越性，但是该方式是静脉用药，且患者需带泵回家，在应用的便捷性上仍存在一定的困扰。随着2024年氢吗啡酮缓释片的上市和进入医保，我们将对这种新剂型进行更多探索，希望通过缓释剂型进一步优化癌痛管理模式，为患者争取更多、更便捷、更有效的管理方案。

林榕波教授： 氢吗啡酮缓释片已经上市并纳入医保，具有良好的可及性。国内常用的口服阿片类缓释药物需要每12小时给药一次，而氢吗啡酮缓释片只需每日给药一次，可以为患者带来更便捷的治疗选择。

目前，国内对于重度癌痛的管理方式是先推荐阿片类药物静脉滴定，再口服即释吗啡来稳定症状，最后改成缓释阿片类药物维持治疗。现有数据显示，氢吗啡酮PCA滴定模式在癌痛治疗上优于传统的静脉滴定模式，在此基础上，我们正在探索PCA滴定成功后转化为氢吗啡酮缓释剂型的疗效和安全性，这对临床实践意义重大。此外，临床应用阿片类缓释药物时，都会根据即释吗啡按比例换算剂量，我们也在探索缓释剂型的固定剂量应用模式，以期为患者带来更容易理解和执行的治疗方案。此项研究计划纳入全国多家中心，我中心现在已经完成了立项，正处于伦理审批阶段，不久即将开展，期待能为我们带来更的结果。

林榕波教授： 氢吗啡酮有静脉、口服等多种剂型，可以为癌痛管理带来更完美的效果。对于需要快速止痛的重度癌痛患者或不能口服给药的患者，静脉氢吗啡酮更为适合；对于疼痛稳定的患者，则口服缓释制剂更具有优势，每日给药一次也更加方便。

在未来，我们将在现有循证医学证据的基础上对其临床应用进行更多探索。比如对于阿片耐受患者，静脉PCA镇痛时是否可以提高单次给药剂量或增加背景剂量，以实现更好的镇痛效果？在对PCA镇痛分层应用的探索中，我们也会同时考虑静脉和口服的剂型搭配，特别是在静脉PCA滴定成功后转化成口服方面开展研究，将有可能为患者带来更加便捷的选择。此外，我们非常重视癌痛的全程管理，希望对患者院外患者的疼痛也能够进行很好的管理，例如通过远程设备实时监控患者的用药模式，及时指导他们如何更好地管理癌痛。我们希望能把更多、更好的管理模式向全国基层单位进行推广，使更多的患者能够得到更好的癌痛管理。

▌参考文献：

[1] Lin R, Lin S, Feng S, Wu Q, Fu J, Wang F, Li H, Li X, Zhang G, Yao Y, Xin M, Lai T, Lv X, Chen Y, Yang S, Lin Y, Hong L, Cai Z, Wang J, Lin G, Lin S, Zhao S, Zhu J, Huang C. Comparing Patient-Controlled Analgesia Versus Non-PCA Hydromorphone Titration for Severe Cancer Pain: A Randomized Phase III Trial. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Aug 3:1-8. doi: 10.6004/jnccn.2020.7699. Epub ahead of print. PMID: 34343968.

[2] Lin R, Zhu J, Luo Y, et al. Intravenous Patient-Controlled Analgesia Versus Oral Opioid to Maintain Analgesia for Severe Cancer Pain: A Randomized Phase II Trial. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(9):1013-1021.e3. doi:10.6004/jnccn.2022.7034

[3] R. Lin, L. He, M. Lu, et al. LBA61 - Conventional oral morphine vs. IV patient-controlled analgesia (IPCA) with either hydromorphone (HM) continuous infusion plus rescue dose (CIRD) or HM bolus-only (BO) for severe cancer pain: A randomized phase III study. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623.