ACS Macro Lett.｜基于α-硫辛酸的可降解聚二硫化物主链水溶性刷状聚合物的通用可控合成

大家好，今天给大家分享一篇近期发表在 ACS Macro Letters 上的研究进展，题为： Versatile and Controlled Synthesis of Degradable, Water-Soluble Bottlebrush Polymers with Poly(disulfide) Backbones Derived from α-Lipoic Acid ， 该工作的通讯作者是来自 卡耐基梅隆大学化学系的 Krzysztof Matyjaszewski 。

刷状聚合物由主链密集接枝的侧链构成，其位阻效应与短侧链特性赋予其低弹性模量、高缠结分子量及可调自组装行为等独特性质。在生物医学领域，刷 状 聚合物表现出溶液稳定性高、血液循环时间长、组织穿透能力强等优势，适用于药物递送。然而，传统刷状聚合物的不可降解性限制了其在生物医学领域的应用，近年来，研究者通过在主链中引入可降解单元 ( 如硅醚、硫酯、二硫键 ) 开发可降解刷 状 聚合物，但仍面临降解条件苛刻、侧链密度低、主链聚合度不可控以及合成步骤繁琐等问题。

含有聚二硫化物主链的刷状聚合物 (BBs) 在生物医学领域，尤其是在靶向抗癌药物递送中具有特别的吸引力。 α - 硫辛酸 (LA) 是一种生物来源且商业可得的小分子，含有 1,2- 二硫戊环结构，可通过自由基开环聚合生成聚二硫化物。最近， Hawker 等人报道了通过可逆加成 - 断裂链转移 (RAFT) 共聚法将 LA 与丙烯酸酯共聚，实现了聚二硫化物的可控合成 。他们 得到的共聚物在温和的二硫键还原剂三 (2- 羧乙基 ) 膦 (TCEP) 作用下表现出良好的降解特性 ( 图 1A) 。 Verduzco 等人则报道了一种通过光引发自由基聚合 LA 基大分子单体的 “ 接枝 ” 策略，合成了具有聚二硫化物主链的可降解刷状聚合物 ( 图 1B) 。然而，所得刷状聚合物的分子量不可控，且主链聚合度 ( DP _bb ) 较低。此外，主链聚合度短于接枝侧链的聚合度 ( DP _sc ) ，导致其结构更类似于星形聚合物而非典型的刷状聚合物，这可能限制了刷 状 聚合物所具有的优越性能。受上述研究的启发，作者开发了一种新的合成策略，利用 α- 硫辛酸 (LA) 制备分子量可控、分散度 ( Đ ) 低且侧链化学结构可调的可降解刷状聚合物 (BBs) ，提高 其 水溶性，从而在生物医学领域具有潜在应用价值 ( 图 1C) 。

图 1. (A)RAFT 法实现 LA 与多种丙烯酸酯共聚 (B) 光介导开环聚合 (ROP) 方法，用 “ 接枝 ” 策略实现合成含有二硫键主链的可降解刷状聚合物 (C) 本工作通过 RAFT 共聚法，随后进行后聚合修饰，最后通过 ATRP 接枝法合成刷状聚合物

作者首先研究了 LA 与 BiBOEA 在目标聚合度 ( DP ) 为 200 且 LA 投料量为 25 mol% 条件下的 RAFT 共聚动力学与控制性 ( 图 2A) 。聚合反应在 70°C 的四氢呋喃 (THF) 中进行，使用 S - 十二烷基 - S ’-( α ,α ’- 二甲基 - α ”- 乙酸 ) 三硫代碳酸酯 (DDMAT) 作为链转移剂，偶氮二异丁腈 (AIBN) 作为自由基引发剂。尺寸排除色谱串联多角度光散射证明 RAFT 共聚合过程中聚合链的均匀生长 ( 图 2B) ，反应呈一级动力学曲线，在共聚过程中自由基浓度保持恒定， LA 的聚合速率相对于 BiBOEA 更快，这与 Hawker 等人的研究结果一致 ( 图 2C) 。随着反应时间的进一步延长，两种共聚单体的转化率和分散度 Đ 均 略有提高，

图 2. (A) LA 和 BiBOEA 的 RAFT 共聚反应流程 (B) 在 RAFT 共聚过程中从 0 到 120 分钟之间取样时间点的 SEC 曲线 变化。 (C) 在 RAFT 共聚合过程中， LA 和 BiBOEA 转化率的拟一级动力学图

为了增加大分子引发剂上 ATRP 引发基团的密度，从而提升刷状聚合物 (BBs) 的侧链密度，作者尝试在 LA 的羧酸侧基上引入额外的溴异丁酸酯 (BiB) 单元 ( 图 3A) 。使用 2-( 羟乙基 ) 2- 溴异丁酸酯 (HOBiB) 进行修饰。通过 1H NMR 光谱分析，修饰反应达到了定量转化 ( 图 3B) ，并且通过 SEC 观察到分子量的增加 ( 图 3C) 。所有 P(LA- co -BiBOEA) 聚合物均经过这种后聚合修饰 ( 图 3D) ，生成的 P(LABiB- co -BiBOEA) 大分子引发剂随后用于 ATRP 接枝反应，以合成可降解的刷状聚合物。

图 3. (A) P(LA- co -BiBOEA) 预聚物与 HOBiB 进行聚合 后 修饰的反应 流程 ， 得到 P(LABiB- co -BiBOEA) 大分子引发剂 (B) P(LA- co -BiBOEA) ( 上 ) 和 P(LABiB- co -BiBOEA) ( 下 ) 的 ¹ H NMR 谱图。 (C) P(LA- co -BiBOEA) ₁₄₀ 和 P(LABiB- co -BiBOEA) ₁₄₀ 的 SEC 曲线 (D) 对应于不同 DP( 聚合度： 140 、 220 、 430) 的 P(LABiB- co -BiBOEA) 大分子引发剂的 SEC 曲线。

作者用 P(LABiB- co -BiBOEA) _100–430 接枝以获得具有不同主链长度 ( DP _bb ) 的刷状结构。选择丁基丙烯酸酯 (BA) 和三 ( 乙二醇 ) 甲基醚丙烯酸酯 (TEGA) 作为单体 ( 图 4A) ，后者用于引入亲水侧链以提供水溶性。接枝条件参照之前建立的标准 ATRP 条件，使用 CuBr/CuBr ₂ 催化剂和 N,N,N′,N″,N″- 五甲基二乙烯三胺 (PMDTA) 配体，在苯甲醚中 60°C 反应。分别以 BA 和 TEGA 为单体。 PTEGA 刷 状 聚合物在浓度高达 0.2% w/w 时仍具有水溶性，表明其可能具有良好的生物相容性 。

为了扩展 ATRP 接枝 法的单体范围，并合成具有带电和两性离子侧链的可降解刷状聚合物（这些侧链具有独特的化学和物理性质），作者选择了几种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体，以 P(LABiB- co -BiBOEA) 作为大分子引发剂进行接枝 。 用含有季铵的阳离子型 N,N- 二甲基 -N- 乙基乙基铵丙烯酸酯 (DMEAA) 、两性离子甲基丙烯酸酯单体 2- 甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱 (MPC) 和 3-((2-( 甲基丙烯酰氧 ) 乙基 ) 二甲基铵 ) 丙酸酯 (CBMA) 进行接枝。均 获得 了中等转化率和较低分散度的刷状聚合物。

作者使用温和的硫醇还原剂二硫苏糖醇 (DTT) 和 TCEP 对 BB 的降解情况进行了研究。在 22°C 的 DMF 中使用 0.5 M DTT 处理 DP _bb = 140 的 PBA 聚合物 24 小时后降解至其原始分子量的 18% ( 图 4D) 。 DP _bb =430 的 PTEGA 聚合物用 0.1 M TCEP 水溶液在 22°C 下迅速降解，在 24 小时后分子量仅剩下 9% ( 图 4E) 。这些利用温和还原剂的有利降解特性进一步支持 BB 聚合物在需要生物相容性和使用后降解的应用中的 潜力 。

图 4. (A) 使用各种 ( 甲基 ) 丙烯酸酯单体进行 ATRP 接枝 合成 刷状聚合物 的反应方案。 (B) P(LABiB- co -BiBOEA) ₁₄₀ 大分子引发剂 与接枝后的 PBA 和 PTEGA 的 SEC 曲线 (C) 不同主链长度 ( DP _bb ) 的 PTEGA BB 聚合物。 (D) 使用 0.5 M 二硫苏糖醇 (DTT) 在 DMF 中于 22°C 处理 24 小时后，显示 PBA BB 降解的 SEC 曲线。 (E) 使用 0.1 M 三 (2- 羧乙基 ) 磷酸盐 (TCEP) 在水中于 22°C 处理 24 小时后， PTEGA BB 降解的 SEC 曲线

综上所述，作者开发了一种合成可降解刷状聚合物的策略，使用 α - 硫辛酸 (LA) 通过 RAFT 与 ATRP 引发剂 2-(2-( 溴异丁酰氧 ) 乙基 ) 丙烯酸酯 (BiBOEA) 共聚合，生成了可以进一步与 2-( 羟乙基 ) 2- 溴异丁酸酯 (HOBiB) 修饰以获得高引发剂侧链密度的 ATRP 大分子引发剂的预聚物。并用于合成具有不同分子量的 BB 聚合物，使用了正丁基丙烯酸酯 (BA) 以及为了水溶性的三 ( 乙二醇 ) 甲基醚丙烯酸酯 (TEGA) 。同时使用了阳离子丙烯酸酯和两性离子甲基丙烯酸酯作为单体进行接枝，扩大可行单体范围。最后， BB 聚合物在温和的硫醇还原条件下使用二硫苏糖醇 (DTT) 和 2- 三 (2- 羧乙基 ) 磷酸盐进行了降解，确认了主链中存在可降解的二硫键，提高 BB 的生物相容性。

作者： TCM

DOI: 10.1021/acsmacrolett.4c00839

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.4c00839

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