Immunotherapy for advanced-stage squamous cell lung cancer: the state of the art and outstanding questions
(Nature Reviews Clinical Oncology, IF: 81.1)
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Yibei Wang, Mohammed Safi, Fred R. Hirsch, Shun Lu, Solange Peters, Ramaswamy Govindan, Rafael Rosell, Keunchil Park & Jianjun J. Zhang
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CORRESPONDENCE TO: [email protected]; [email protected]
Immune-checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed the treatment paradigm for advanced-stage squamous non-small-cell lung cancer (LUSC), a histological subtype associated with inferior outcomes compared with lung adenocarcinoma. However, only a subset of patients derive durable clinical benefit. In the first-line setting, multiple ICI regimens are available, including anti-PD-(L)1 antibodies as monotherapy, in combination with chemotherapy, or with an anti-CTLA4 antibody with or without chemotherapy. Several important questions persist regarding the optimal regimen for individual patients, particularly how to identify patients who might benefit from adding chemotherapy and/or anti-CTLA4 antibodies to anti-PD-(L)1 antibodies. An urgent need exists for predictive biomarkers beyond PD-L1 to better guide precision oncology approaches. Deeper knowledge of the underlying molecular biology of LUSC and its implications for response to ICIs will be important in this regard. Integration of this knowledge into multi-omics methods coupled with artificial intelligence might enable the development of more robust biomarkers. Finally, several novel therapeutic strategies, including novel ICIs, bispecific antibodies and personalized cancer vaccines, are emerging. Addressing these unresolved questions through innovative clinical trials and translational research will be crucial to further improving the outcomes of patients with LUSC. In this Review, we provide a comprehensive overview of current immunotherapeutic approaches, unresolved challenges and emerging strategies for patients with LUSC.
免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了晚期鳞状非小细胞肺癌（LUSC）的治疗格局，而这一组织学亚型与肺腺癌相比，通常预后较差。然而，只有一部分患者能够从中获得持久的临床益处。在一线治疗中，已有多种免疫检查点抑制剂治疗方案可用，包括单药抗PD-(L)1抗体、与化疗联合应用，或与抗CTLA4抗体联合使用（有或没有化疗）。然而，关于如何为个体患者选择最佳治疗方案仍然存在若干重要问题，特别是如何识别那些可能从抗PD-(L)1抗体联合化疗和/或抗CTLA4抗体治疗中受益的患者。迫切需要有超越PD-L1的预测性生物标志物，以更好地指导精准肿瘤学治疗。深入了解LUSC的分子生物学及其对免疫检查点抑制剂反应的影响，在这方面将具有重要意义。将这些知识整合到多组学方法中，并结合人工智能，可能会促进更强有力的生物标志物的发展。最后，一些新型治疗策略，包括新型免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和个性化癌症疫苗，正逐渐浮出水面。通过创新的临床试验和转化研究来解决这些未解问题，将是进一步改善LUSC患者预后的关键。在这篇综述中，我们提供了关于当前免疫治疗方法、未解挑战和新兴策略的全面概述，特别是针对LUSC患者。
• 本文回顾了免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（LUSC）中的最新进展和面临的挑战。
• 鳞状细胞肺癌（LUSC）是肺癌的主要亚型之一，与腺癌相比，患者预后较差，对靶向治疗的反应也较弱。
• 研究探讨了ICIs单药治疗及与化疗、抗CTLA-4抗体联合治疗的策略，同时强调了生物标志物的需求及分子生物学的研究。
• 抗PD-1抗体（nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab）
• 抗PD-L1抗体（atezolizumab, durvalumab）
• 抗CTLA-4抗体（ipilimumab, tremelimumab）
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单药治疗
：适用于
PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者。
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联合化疗
：改善了低或中等
PD-L1表达（TPS 1%-49%）患者的疗效。
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双免疫联合治疗
：如
nivolumab+ipilimumab，在PD-L1低表达或阴性（TPS<1%）患者中显示潜在优势。
• 如何选择患者以决定是否添加化疗或抗CTLA-4抗体。
• 需要更精准的生物标志物（如PD-L1之外的预测指标）来指导治疗。
• 当前的PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）具有一定预测作用，但表现不稳定。
• 新的多组学研究和液体活检方法正在开发中，以提高预测的精准性。
• LUSC患者常见基因组改变（如KEAP1和NFE2L2突变）可能导致对ICIs的响应较差。
• 高拷贝数变异与免疫微环境冷淡状态相关，可能限制抗肿瘤免疫反应。
• 双特异性抗体、个性化癌症疫苗等下一代免疫疗法正在开发。
• 结合多组学数据和人工智能的精准医学方法，有望优化治疗选择。
• 开发针对特定基因突变患者的治疗方案，如KEAP1和STK11突变。
• 探讨ICIs治疗的最佳持续时间以平衡毒性和成本效益。
免疫治疗已改变晚期LUSC的治疗模式，但仍需通过深入研究生物学机制和开展创新性临床试验来解决当前面临的挑战，从而进一步改善患者预后。
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