【时光机】CDE-注射剂中辅料选择应注意的几个问题

审评四部审评八室  张震

摘要：注射剂直接注射进入血液循环系统，注射剂中辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重，应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。
关键词：注射剂，辅料。

注射剂中往往需要加入一定的辅料作为增溶剂、稳定剂和赋形剂。由于注射剂直接注射进入血液循环系统，辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重。辅料选择不当可能会造成处方的不合理，进而导致需要重新进行处方筛选研究、质量研究及稳定性研究等药学研究，影响药物研发和上市的进程，应引起药物研发者和审评者的重视。
结合审评中经常遇到的一些共性问题，个人认为注射剂中辅料的选择应注意以下几点：
1、辅料应该是惰性的，不应选择有药理作用的辅料。
惰性是辅料的基本要求，辅料在制剂中起到改良主药药学行为的作用，而无需其产生药效。制剂中辅料如果产生药理活性，将会对主药的药效产生影响，从而产生安全性隐患，不宜选用。如某品种注射用氨酪酸，申报单位在处方中使用了较大量的甘氨酸作为赋形剂，而当甘氨酸用量较大时也具有一定的药理活性。从该药的用法用量看，使用该药时辅料甘氨酸的用量可达1.5g，超过了甘氨酸的起效剂量，可认为本处方中甘氨酸会产生药理活性，因而处方的合理性值得进一步商榷。
2、辅料应对主药含量测定及有关物质检查等质量控制方法无干扰。
含量测定及有关物质检查等药学研究及质量标准是控制药物质量、保证药物安全有效的重要指标。辅料的药学行为应尽量不对主药的药学质量控制方法产生干扰。如上例注射用氨酪酸，主药本身为氨基酸类药物，赋形剂使用了另一种氨基酸，会给本品主药的鉴别和有关物质检查带来一定的困难。又如某品种中使用了胭脂红作为着色剂，而该辅料与主药的一个主要降解产物在HPLC图谱中位置上有部分重叠，影响了对该降解产物的测定，也会给评价工作带来困难。
3、辅料应有较好的安全性。
相对于口服、外用等其他剂型，注射剂中采用的辅料应具有更高的安全性。研发时应注意在使用剂量范围内辅料的安全性。如吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在注射剂中起到增溶的作用，但其用量较大时可能会产生溶血现象，因而在这些辅料的使用时应严格控制其用量,如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。
又如依地酸二钠，作为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子，但该辅料注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体内血钙浓度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的络合剂依地酸钙钠。
聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP）是片剂中广泛使用的辅料，可用作粘合剂，崩解剂和包衣薄膜材料，但该辅料静脉注射时能妨碍凝血的过程，存在不安全隐患，不宜用于注射剂中。
羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对其使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对其安全性了解并不深入。该辅料有一定的肾毒性，也有其致癌性的文献报道，而且可能存在的更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的制剂（如治疗重症感染、肿瘤）上市，说明国外对其安全性也没有足够的把握，在这种情况下，应对其进行继续深入研究，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。
4、辅料应满足注射用的要求。
当用于注射剂时，辅料应满足注射级要求。有些辅料虽然为中国药典收载的辅料，但却不能满足注射用要求，这一点在审评过程中遇到的问题较多，也是申报单位比较容易忽视的问题，应引起足够的重视。
比如乳糖，由于中国药典2000年版中乳糖质量标准为供口服用制剂的赋形剂标准，不宜直接作为注射用制剂的赋形剂，如在注射剂中使用，应提供供注射用乳糖的精制工艺、质量标准和检验报告书，并提供相应的安全性研究资料。
聚乙二醇（PEG）是一种常用的辅料，可用于多种剂型。根据其平均分子量不同可分为PEG-200、400、600和PEG-4000等规格。其中PEG-200、400、600等低分子量产品可作为注射剂中的增溶剂，而PEG-4000、6000等大分子量的产品则为软膏和栓剂中使用的基质，一般不作为静脉注射给药制剂的增溶剂。某注射用粉针中使用了PEG-4000作为增溶剂和赋形剂，忽略了应满足注射用的要求，可能会产生安全性隐患。
磷酸盐是注射剂中常用的pH调节剂，但磷酸二氢钾没有国家标准，市售的产品为分析纯的化学试剂，不可直接用于注射剂中调节溶液的pH值，建议采用中国药典收载的磷酸二氢钠替代，或制定该辅料符合注射用的内控标准，并对该辅料进行精制以达到注射用标准。类似的还有碳酸氢钠等。虽然这类辅料在制剂中使用量较小，但也应该符合注射用标准，而不应使用分析纯的化学试剂。
以上是注射剂审评过程中遇到的一些辅料方面的问题，希望能对药品研发者有所提示，重视对注射剂处方中辅料的选择和使用。

参考文献：
1、药用辅料应用技术，候惠民等主编，中国医药科技出版社。
2、常用药物辅料手册，李捷玮等主编，第二军医大学出版社。
3、静脉注射制剂慎用辅料PVP，CDE电子刊物。
4、羟丙基β-环糊精作为静脉制剂的增溶剂需要考虑的问题，魏农农，CDE电子刊物。

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以上内容来自：国家食品药品监督管理总局药品审评中心

整理：xiaoxiao

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