【默克PDL-1招募患者3】AVELUMAB联合标准放化疗用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者一线治疗随机双盲III期研究

1. 试验药物简介

Avelumab (MSB0010718C) 是默克研发的抗 PDL-1 单克隆抗体， FDA 于 2017 年 3 月份批准其 用于治疗一种叫做默克细胞癌（ MCC ）的罕见皮肤癌。

本试验的适应症是 局部晚期头颈部鳞状细胞癌 。

2. 试验目的

在适合使用顺铂进行根治性 CRT 的高危（根据入选标准 2 的定义 [ 第 4.1 节 ] 局部晚期 SCCHN 一线患者中证实， Avelumab 联合 SOC CRT 在延长 PFS 方面优于单独 SOC CRT 。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围：国际多中心试验

试验人数：总体 640 人，中国 80 人

4. 入选标准

1 组织学诊断为口腔、口咽、下咽部或喉鳞状细胞癌，并且可获得诊断组织。

2 高危疾病，定义如下： HPV 阴性疾病， III 、 IVa 、 IVb 期，根据头颈部肿瘤 / 淋巴结 / 转移（ TNM ）指南（美国癌症联合委员会 [AJCC] 第 7 版）； 42 或非口咽 HPV 阳性疾病， III 、 IVa 、 IVb 期，根据头颈部 TNM 指南（ AJCC 第 7 版）； 42 或 HPV 阳性口咽疾病 T4 、 N2c 或 N3 ，根据头颈部 TNM 指南（ AJCC 第 7 版）； 42 将根据机构标准采用 p16 免疫组织化学（ IHC ）确定 HPV 状态。

3 没有接受针对晚期 SCCHN 的既往治疗；适合通过根治性 CRT 根治。

4 可提交肿瘤样本或愿意接受进一步肿瘤活检；可提供原发性肿瘤或淋巴结活检获得的福尔马林固定、石蜡包埋（ FFPE ）肿瘤组织块。如果不能提供 FFPE 组织块，可以接受 15 张未染色切片（至少 10 张）。

5 年龄≥ 18 岁（日本≥ 20 岁）。

6 美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能状态（ PS ） 0 或 1 （附录 2 ）。

7 充分的骨髓功能，包括：绝对中性粒细胞计数（ ANC ）≥ 1,800/ μ L 或≥ 1.8 × 109/L 。血小板≥ 100,000/ μ L 或≥ 100 × 109/L 。血红蛋白≥ 9 g/dL （可输血补充）。

8 充分的肾功能，包括：估计肌酐清除率≥ 50 mL/min ，采用 Cockcroft Gault （ CG ）等式计算。

9 充分的肝功能，包括：总血清胆红素≤ 1.5 ×正常值上限（ ULN ）。天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（ AST 和 ALT ）≤ 2.5 × ULN 。

10 筛选时妊娠试验（针对具有生育能力的女性患者）阴性。

11 有生育能力的男性患者以及有生育能力和妊娠风险的女性患者必须同意在整个研究期间使用 2 种高效避孕方法，并一直持续到顺铂最后一次给药之后至少 6 个月和 Avelumab/ 安慰剂最后一次给药后 60 天（以在后发生者为准）。不具备生育能力的女性患者（即满足至少以下标准之一）： a. 接受过子宫切除和 / 或双侧卵巢切除术，且有档案记录；或 b. 已得到医学确认的卵巢功能衰退；或处于绝经后状态，其定义为：在无其他病理学或生理学原因的前提下至少连续停经 12 个月，并且血清促卵泡激素（ FSH ）水平证实绝经后状态。

12 有签名并注明日期的知情同意书，表明患者（或合法代表，如果当地指南 / 实践规范允许）已被告知该研究的所有相关方面的信息。

13 愿意并且能够遵从访视安排、治疗计划、实验室检验和其他研究程序的患者。

5. 排除标准

1 既往接受过抗 PD-1 、抗 PD-L1 、抗 PD-L2 、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体（包括伊匹木单抗）或特别靶向作用于 T 细胞共同刺激或免疫检查点通路的任何其他抗体或药物的免疫治疗。

2 随机分组前≤ 4 周重大手术。

3 随机分组前 5 年内诊断为任何其他恶性肿瘤，除了通过内窥镜完全切除的浅表食管癌（ TIS 或 T1a ）、根治或不需要治疗的前列腺癌（格里森评分≤ 6 ）、完成根治治疗的乳腺导管原位癌、充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、或宫颈或膀胱的原位癌。

4 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。患有不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白癜风、银屑病或甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进疾病的患者有资格参加研究。

5 随机分组前 6 个月内存在以下任何一种情况：心肌梗死、重度 / 不稳定型心绞痛、冠状动脉 / 外周动脉旁路移植、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或症状性肺栓塞。

6 需要全身治疗的活动性感染。

7 已知研究性药物或制剂的任何成分曾经导致重度超敏反应，包括已知对 mAb 、顺铂或铂相关化合物的重度超敏反应（ NCI CTCAE v4.03 ≥ 3 级）。

8 随机分组时使用免疫抑制药物，除了以下情况： a. 鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）； b. 生理剂量的全身性皮质类固醇（≤ 10 mg/ 天泼尼松或等效剂量）； c. 用于超敏反应的类固醇预先用药（例如 CT 扫描预先用药）。

9 既往器官移植，包括异体干细胞移植。

10 既往诊断为免疫缺陷或已知人类免疫缺陷病毒（ HIV ）或获得性免疫缺陷综合征（ AIDS ）相关疾病。

11 筛选时乙型肝炎病毒（ HBV ）或丙型肝炎病毒（ HCV ）感染（如果抗 HCV 抗体筛查检测阳性，且 HBV 表面抗原阳性或 HCV RNA [ 核糖核酸 ] 阳性）

12 随机分组前 4 周内接种疫苗，接种灭活疫苗除外。

13 当前使用或预期需要其他抗癌药物治疗。

14 妊娠期女性患者，哺乳期女性患者，有生育能力但不愿意或不能在整个研究期间及顺铂最后一次给药后至少 6 个月和 Avelumab/ 安慰剂最后一次给药后 60 天内（以在后发生者为准）使用本研究方案规定的两种高效避孕方法的男性和女性患者。

15 可能增加与研究参与或研究药物使用有关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使患者不适合参加本研究的其他严重的急性或慢性医学状况（包括结肠炎、炎症性肠病、非感染性肺炎、肺纤维化）或精神疾病（包括近期 [ 过去一年内 ] 或活跃的自杀意念或行为）或者实验室检查异常。

16 直接参与研究执行的研究中心工作人员及其家属，由研究者管理的中心其它工作人员，或直接参与研究执行的辉瑞员工。

17 随机分组前 4 周内参加涉及研究性药物的其他干预性研究。

6. 研究者信息