【招募患者】在接受多西他赛骨髓抑制化学疗法的实体瘤患者中,评价普那布林对比培非格司亭的重度中性粒细胞减少症持续时间

1. 试验药物简介

普那布林是一个多靶点的 1.1 类新药，不仅作用于肿瘤血管，还可以通过激活 JNK 信息传导通道来诱导肿瘤细胞的凋亡，最新数据还证明普那布林的免疫增强机理，和免疫检查点抑制物（ checkpoint inhibitors ）合用在有免疫系统的动物模型 MC38 上有增效作用，而且增效有统计学意义。

本试验的适应症是 晚期或转移性非小细胞肺癌（ NSCLC ）

2. 试验目的

评估普那布林药代动力学（ PK ）和药效学（ PD ），进行 PK/PD 分析，以决定推荐的 III 期剂量（ RP3D ）

3. 试验设计

试验分类：药代动力学 / 药效动力学试验

试验分期： II 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围：国际多中心试验

试验人数： 总体 40 人，中国 20 人

4. 入选标准

1 签署知情同意书时年满 18 岁（男性或女性）

2 ECOG 体能状态为 0 至 1

3 铂类药物治疗失败的晚期或转移性 NSCLC

4 需对癌症进行病理学确证

5 开始多西他赛化疗时，具备≥ 1 种下述风险因素，需要根据美国国家综合癌症网络（ NCCN ）指南（第 2 版， 2016 ）骨髓生长因子（参见附录 C ）预防中性粒细胞减少症的患者： a. 既往化疗或放疗； b. 肿瘤累及骨髓； c. 研究药物首次给药前 4 周内接受了手术和／或存在开放性伤口； d. 年龄 >65 岁并且接受了完整剂量强度的化疗

6 预期寿命≥ 3 个月

7 中心实验室在研究药物给药前 14 天内提供了如下实验室结果：在不依赖于输血或者生长因子支持下，血红蛋白≥ 9 g/dL ；在不依赖于生长因子支持下，中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 x 109/L ；血清总胆红素≤ 1.5 倍正常值上限（ ULN ），除非患者被诊断出吉尔伯特氏病，此时患者的直接胆红素≤ 1.5 倍直接胆红素 ULN ；天冬氨酸转氨酶（ AST ）和丙氨酸转氨酶（ ALT ）≤ 2.5 x ULN （如果碱性磷酸酶 >2.5 x ULN ，则为≤ 1.5 x ULN ）；血清肌酐≤ 1.5 x ULN

8 基于中心实验室检查结果，凝血酶原时间（ PT ）和国际标准化比值（ INR ）≤ 1.5 ×正常值上限（ ULN ）、活化部分凝血活酶时间（ PTT ）≤ 1.5 × ULN

9 有生育能力的女性受试者在筛选时妊娠试验呈阴性。有生育能力的女性定义为既往未接受子宫切除术或者有任何过去 12 个月内行经证据的性成熟女性。但是，对于闭经 12 个月或者 12 个月以上的女性，若闭经可能是由于既往化疗、抗雌激素治疗或卵巢抑制所致，将仍被视为有生育能力：有生育能力的女性（即，行经女性）必须备有研究药物首次给药前 24 小时内的尿液妊娠试验阴性记录（尿液妊娠试验阳性者将需通过血清检查进行确证）；（ b ）接受至少 3 个月稳定剂量的激素避孕（例如：口服、注射、埋植、透皮）加另一种屏障法；（ c ） 2 种屏障方法。有效的屏障法为男性或女性避孕套、子宫帽和杀精剂（含杀精化学物质的乳膏或凝胶）；或者（ d ）伴侣输精管切除；对于性活跃并且伴侣为绝经前妇女的男性患者：需同意在研究过程中以及研究药物末次给药后 3 个月内采取两种形式的避孕方法

5. 排除标准

1 存在髓性白血病、骨髓异常增生综合征或者伴随镰状细胞病的病史

2 研究药物首次给药前 4 周内接受过化疗

3 既往接受过多西他赛治疗，研究药物首次给药前 1 年以上的多西他赛辅助治疗除外

4 研究药物首次给药前 3 天内以及紫杉烷类药物治疗后 7 天内，正在使用强效细胞色素 P450 (CYP) 3A4 抑制剂，或者需要使用强效 CYP3A4 抑制剂

5 研究药物首次给药前 2 周内接受过试验用药物或者肿瘤疫苗；患者必须已从既往治疗的毒性中恢复，并且未发生 >1 级的治疗后出现的 AE

6 正在接受任何合并抗癌治疗

7 既往接受过骨髓或干细胞移植

8 研究药物首次给药前 72 小时内合并有活动性感染或者接受过全身性抗感染治疗

9 研究药物首次给药前 4 周内接受过放疗

10 研究药物首次给药前 4 周内使用过培非格司亭或非格司亭

11 存在任何严重或不受控制的疾病，包括但不限于：不受控制的糖尿病、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、不受控制的心律失常、不受控制的动脉血栓形成、有症状的肺栓塞，或者限制依从研究要求的精神疾病，或者根据研究者的判断妨碍患者接受研究治疗的任何其他状况

12 有以下显著心血管病史：在研究药物首次给药前 1 年内（少于 1 年长达 18 天的时间窗口内）有心肌梗死或者缺血性心脏病的病史；不受控制的心律失常；先天性 QT 间期延长史；心电图（ ECG ）结果与活动性缺血性心脏病相符；纽约心脏病协会 III 或 IV 级心脏病；不受控制的高血压：尽管采用抗高血压药物，血压一直为收缩压 > 150 mm Hg 且舒张压 > 100 mm Hg

13 出血性腹泻、炎性肠病或者不受控制的活动性消化性溃疡病的病史（采用雷尼替丁或其同等药物和／或奥美拉唑或其同等药物的合并治疗是可接受的）。肠梗阻或者其他已知易患肠梗阻或慢性肠动力不足的显著胃肠道疾病的病史

14 任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤

15 已知人类免疫缺陷病毒（ HIV ）血清阳性

16 乙肝病毒（ HBV ）或者丙肝病毒（ HCV ）感染且需要治疗

17 妊娠或哺乳期女性受试者

18 不愿意或者不能够依从本方案中规定的程序

6. 研究者信息