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追溯
2024年4月20日，
Antibody Research线下论坛第三期：
双抗/双毒素ADC与T cell engager新一代药物的开发趋势
。如约而至。宾客满堂。
Antibody Research 线下论坛，是不怕嘉宾重复讲的，更注重的是现场讨论，问题的延伸性。因为不同的人解读数据，看待角度是不一样的。我和方磊博士，作为常驻人员，也是线下论坛的发起者，观点时有不同，但不妨碍一起讨论。同样，希望更多优秀的公司和优质的人才加入进来，为中国创新药添砖加瓦，宣传助力真正的中国创新药。相互帮助，共同前行！Antibody Research运营四年有余，如今已逐渐成为抗体研发赛道的顶流公众号之一，也理应肩负起作为从业者应有的责任。
作为发起人，我抛砖引玉，提了几点未来可能的开发方向。
紧接着，星北集团董事长吴飞霞女士致辞。本次活动的成功举办，离不开星北 · 自贸壹号的全力支持。星北 · 自贸壹号专注细胞基因治疗、抗体药物、高端医疗器械及生物医药供应链等领域，致力于提供全方位服务。
我特地邀请了何云博士来做本次活动的主持人，何云博士担任诺纳生物CTO，主持幽默风趣，知识丰沛，学识渊博，为活动增色颇多。
诺纳生物属于和铂医药(股票代码:02142.HK)全资子公司，专注于生物药的开发，闻名业内。
下面来到活动的正题：
基于体内药效评价的双抗
ADC
开发
沈月雷
：
百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司董事长
/CEO
活动举办的时候，沈博还在美国，无法来到现场，所以在线上做的演讲。听完演讲，令人佩服的是“千鼠万抗”项目逐渐成为现实。200多种共轻链抗体已经开发完成，共轻链抗体作为双抗和多抗设计的基础，具有很重要的存在价值，为后续工艺探索可以减少非常多不必要的麻烦。
因为我给沈博提前定了题目，要讲双抗ADC，所以演讲的主要内容是讲的这一方面，展示了大量数据，开发了数十种双抗ADC，百奥赛图利用自身优势，做了大量的1：1双抗ADC的探索。
在本次演讲中能够提炼出一个很重要的观点是，双抗ADC一定程度上可以解决肿瘤异质性的问题，在多种肿瘤模型中，双抗ADC均展现了优于单抗ADC的效果。同时，另一方能够降低靶点毒性，提高安全性，这对于像如TROP2这类靶点，具有很重要的参考价值。
双抗开发：CD3 Engager vs
4-1BB Engager
康小强：南京维立志博生物科技有限公司董事长/CEO
维立志博是一家临床阶段的生物制药公司，由资深留美抗体药物研发团队在南京创立。深耕肿瘤，自免领域，涉及单抗，双抗，ADC平台等。
康博重点介绍了旗下PDL1/41BB双抗，以及CD3双抗。
目前PDL1/41BB双抗LBL-024项目，早期数据积极，已获CDE批准开展单臂关键注册临床研究，有望助推LBL-024早日上市。
更有意思的是维立志博旗下CD3双抗平台，特异性激活CD3杀伤。这个平台让CD3双抗多了一种可能性，同时又让我们思考，T细胞的激活，是否需要很强的结合能力，还是适度的结合能力依旧可以有很好的激活作用。可能我这么说还是不够直观，因为当下CD3双抗中的CD3抗体都采用了低亲和力的设计，我们可以看一下我在现场拍的几张slides。
以维立志博旗下LBL-034管线为例，是一款CD3/GPRC5D双抗，采用的2:1的结构，去除了Fc的效应功能，CD3抗体以scFv的形式放置于Fab之下。
我们进一步看结合能力，在以293T构建的过表达细胞中，展现了非常优异TAA端结合能力，而在T细胞中CD3结合能力，LBL-034相比于对照抗体talquetamab就要差很多，但影响激活能力吗？我们需要看下一张幻灯片。Talquetamab作为强生旗下GPRC5D/CD3双抗，已于2023年8月10日，被FDA加速批准上市。
由下图可以看出，维立志博旗下LBL-034项目展现了非常优异的TAA依赖的激活能力，几乎没有非特异性激活，而强生和罗氏的双抗均有非特异性激活，其中罗氏非特异性激活能力最强。这在一定程度上说明维立志博旗下的LBL-034 GPRC5D/CD3双抗有非常好的安全性和杀伤能力。也解答了前文所提出的问题，
在T细胞中CD3结合能力降低，并一定会影响杀伤能力。不同结构，具有不一样的效果。
维立志博巧妙地利用空间位阻的设计，进一步降低了CD3的结合能力，同时利用2价设计增强了对TAA的靶向结合能力，使得双抗优先结合于肿瘤细胞。通过免疫荧光和共聚焦显微镜检测也证明了这一点。
在小鼠体内药效实验中，GPRC5D/CD3双抗展现了非常优异的抗肿瘤效果。
维立志博的CD3双抗设计，给予了CD3双抗的另一种可能，通过空间位阻进一步削弱CD3的结合能力以及减弱非TAA依赖的非特异性激活所引起的毒性，利用多价设计，提高TAA端的结合交联能力，这样的设计增强了抗体的安全性，同时也提高了药效。我们也可以从这些数据中分析，CD3的激活也许更低的亲和力或者结合能力也可能发挥很好的作用。
LBL-034无疑是世界范围内最优秀的GPRC5D/CD3双抗，在安全性保障的基础上给予了更多联用化药或者ADC的可能。该项目目前已在临床阶段。
抗体特异性验证-你的抗体分子真的特异吗？
郝 峰:康源博创联合创始人兼研发总监
康源博创是一家聚焦于肿瘤创新药物研发服务与产品定制的CRO公司。公司目前构建有稳定表达和瞬时转染工程细胞株8000多株，涵盖了不断涌现的创新药物研发新靶点，提供基于工程细胞株的体内、体外等药物筛选和药效研究服务；同时旗下也拥有共有轻链双特异抗体发现小鼠专利平台和纳米抗体发现小鼠平台。
郝博重点介绍的是旗下“
MPSA-AB5000高通量CART或抗体药物off-target 筛选专利技术平台
”。众所周知，恒瑞如今的出海不畅，有很大一部分原因是当年的PD1抗体卡瑞利珠单抗临床副作用所致。
卡瑞利珠单抗
引发血管瘤现象严重，有文献已经报道是非特异性的脱靶结合导致的，康源博创在其
MPSA-AB5000
平台上也检测出了卡瑞利珠单抗与VEGFR2结合。
该平台具有非常强的灵敏性，当下一些纳米抗体，不少都是在外面免疫，这就导致了很多不确定因素，有些羊驼可能经多种免疫原免疫，造成了从其身上获得的抗体有脱靶风险。如案例三，CLDN18.2的抗体检测到了同DLL3结合的情况，这为后续抗体开发造成了很大隐患。
所以，提前进行非特异性检测是非常有必要的，避免造成后续更大的损失。
康源博创旗下同样具有共同轻链小鼠平台和纳米抗体小鼠平台，比较有代表的项目，是EGFRxMET双抗，表现了不错的临床前抗肿瘤效果，这类双抗未来潜力极大。目前强生的EGFRxMET双抗amivantamab)联用三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib)表现了非常优异的效果。
T cell engager: design & strategy
方 磊：乐普生物副总裁/乐普创一CEO
乐普生物作为国内免疫治疗与ADC共同布局的代表性公司，CD3/41BB也是乐普重点布局的领域，方磊博士作为免疫学专家从多角度阐述了CD3，41BB的机制机理，以及其作为下一代药物开发的必要性。41BB能够克服CD3双抗在实体瘤的局限性。
同时，乐普创一与百奥赛图合作开发的靶向WT1/HLA-A02的T细胞连接器-WT1xCD3x4-1BB三抗。对多种血液瘤和实体瘤均表现出优异的抗肿瘤活性。
ADC的靶点和毒性
侯 冰：新药研发及转化医学负责人
德琪医药在布局免疫治疗的同时，也深度布局ADC领域，旗下CLDN18.2抗体具有超高灵敏性，在现有商业化抗体试剂盒检测为CLDN18.2 阴性的胃癌患者，经2.4
mg/kg
ATG-022给药后6周第一次肿评即出现完全缓解，某种程度上提示了ATG-022可能具有更敏感识别CLDN18.2的效果。也就是说，对于CLDN18.2低表达的患者，在其他CLDN18.2抗体不能进行识别时，ATG-022也会识别并结合对应肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤效应。已经观察到的临床信号，与临床前的开发的相应数据提示了临床前和临床的一致性。也再次证明了，抗体开发在ADC的研发中非常重要。
