徐州医科大学朱旭课题组ACS Catal：利用四丁基草酸铵实现“醇”到“羧酸”脱氧羧基化

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共同第一作者：胥辰伟（本科生），严思熠（本科生）

通讯作者：朱旭

通讯单位：徐州医科大学

论文DOI：doi.org/10.1021/acscatal.4c03396

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近日，徐州医科大学朱旭课题组报道了一种醇的脱氧羧基化方法。利用四丁基草酸铵作还原剂和羧基来源，反应体系简单，无需外加牺牲电子供体，无需CO ₂ 气体氛围，底物普适性广。一系列芳基乙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬等，都可以从相应的乙酰基保护的苄醇一步反应得到。在450 nm蓝光照射下，草酸根释放出的二氧化碳自由基负离子起到了至关重要的作用。四丁基草酸铵为二氧化碳自由基负离子参与的新反应提供了无限可能。

背景介绍

2020年以来，关于二氧化碳自由基负离子（carbon dioxide radical anion, CO ₂ ^•− ）的相关研究得到有机合成化学领域的广泛关注，其独特的还原性（ E _ox = − 2.21 V vs SCE）和自由基加成特性，为传统的化学转化提供了新的视角和无限可能。早在1969年，Norman等人就发现，在甲酸盐水溶液中，经射线辐照产生的羟基自由基能够攫取甲酸盐上的氢原子，产生CO ₂ ^•− 物种 (Norman, J. Chem. Soc. B 1969 , 400−403)。然而，其在有机合成中的应用并没有引起人们的继续关注。

图1. 产生CO ₂ ^•− 的前体：CO ₂ 、甲酸盐以及草酸盐

2020年，上海交通大学李纲教授首次明确提出，甲酸盐产生的CO ₂ ^•− ，能够还原卤代芳烃，形成芳基自由基，其随后对缺电子烯烃进行加成（Li， J. Am. Chem. Soc. 2020 , 142 , 8122-8129，图1b）。同时，四川大学余达刚/叶剑衡课题组，利用可见光催化条件下CO ₂ 气体的直接单电子还原得到CO ₂ ^•− ，并实现了极具挑战性的对非活化烯烃的加成反应（图1a）。另外，南京理工大学李斌栋/侯静课题组利用甲酸盐本身作氢原子转移试剂，在升温条件下通过甲酸自由基攫氢，也能获得CO ₂ ^•− 物种，并参与各类转化。随后，中国科学技术大学傅尧/付明臣（合肥工业大学）课题组，西南交通大学李加洪课题组，分别在镍催化卤代芳烃的羧基化，以及365nm紫外光直接辐照甲酸产生CO ₂ ^•− 并参与反应等方面，也做出了重要的贡献。

徐州医科大学朱旭/徐佩课题组自2020年建组以来，致力于CO ₂ ^•− 前体开发和反应设计以及机理研究，已实现了三氟甲基的选择性C−F键活化官能团化（ Org. Lett. 2022 , 24 , 4075−4080; Sci. China Chem. 2024 , 67 , 368−373）以及烯烃的一系列羧基化双官能团化反应（ ACS Catal . 2024 , 14 , 10053-10059; Chem. Sci . 2024 , DOI: 10.1039/D4SC03586K; ACS Catal . 2023 , 13 , 2149-2155； Org. Chem. Front . 2023 , 10 , 2013–2017）。

无论是通过氢原子转移（Hydrogen Atom Transfer）从甲酸盐得到，还是通过直接还原（包括电化学阴极还原）CO ₂ 气体得到，CO ₂ ^•− 的新前体开发、反应设计、和机理研究等仍有待进一步的深入挖掘。2023年，新加坡国立大学卢一新、吴杰课题组合作发表了一例草酸和四甲基胍原位产生草酸盐，并被氧化产生CO ₂ ^•− 随后与双键加成的反应（Lu and Wu, Chem , 2023 , 9 , 978-988, 图1c）。

研究出发点

图2. 醇的脱氧羧基化反应

芳基乙酸骨架广泛存在于药物分子如布洛芬、萘普生、氟比洛芬等当中，因此其合成方法一直备受关注。从苄醇出发，通过脱氧羧基化的方式实现该类化合物的合成是最直接的合成方法之一。2022年，兰州化物所夏季宝课题组通过利用硼自由基活化C−O键的方式，实现了这一反应。同年，四川大学余达刚教授课题组利用可见光催化条件，通过光敏剂和DIPEA做电子供体，实现了醇的C-O键活化羧基化反应。以上反应，皆在CO ₂ 氛围下进行，以保证羧基化反应步骤的效率。2023年，Wickens等报道了一例的重要的苯甲酰基保护醇的脱氧反应，其利用强还原性的CO ₂ ^•− 来实现C−O键的断裂。但是HAT催化剂的使用，使得脱氧羧基化反应无法进行。

近日，朱旭/徐佩该课题组首次利用四丁基草酸铵（tetrabutylammonium oxalate, TBAO）作CO ₂ ^•− 前体，对乙酰基活化的醇进行脱氧羧基化反应开展研究，成果发表在ACS Catal， 2024，(图1d)。该反应无需CO ₂ 气体氛围，无需额外加入牺牲电子供体，条件温和，底物兼容性高 （图2）。四丁基铵阳离子在该反应的进行中也起到至关重要的作用。

图文解析

如图3所示，一级、二级、三级醇都能够顺利反应，得到相应的羧酸衍生物。邻位具有拉电子取代基，如酰胺基团时（2y），反应也可以进行。作者通过一系列控制实验，对该反应的机理进行了深入研究。证实该自由基反应过程经历了碳自由基以及碳负离子中间体的形成。草酸盐原位产生的CO ₂ 气体充当羧基来源。作者随后提出了该反应的可能机理（图4）。首先，激发态光敏剂氧化草酸根离子形成草酸根自由基负离子，其随后发生C-C键均裂，释放一分子CO ₂ 气体和一分子CO ₂ ^•− 。后者通过单电子转移还原底物 1 ，得到自由基负离子中间体 I 。这时，四丁基草酸铵中的阳离子结合中间体 I ，进一步活化C−O键，促进其断裂，得到苄基自由基中间体 II 。还原态光敏剂还原中间体 II 形成中间体 III ，同时光敏剂回到基态。苄基负离子中间体 III 捕获原位产生的CO ₂ ，完成羧基化反应的最后一步。四丁基铵阳离子的存在，进一步稳定碳负离子，抑制质子化过程（Wu, Angew. Chem. Int. Ed. 2021 , 60 , 26822-26828）。该反应中，四丁基草酸盐不仅仅是CO ₂ ^•− 前体，其同时起到还原剂、羧基化试剂、C−O键断裂促进剂以及碳负离子稳定剂的作用，是一种“浑身是宝”的多功能还原羧基化试剂。

图3. 底物普适性研究

图4. 可能的反应机理

总结与展望

温和条件下，可见光诱导的CO ₂ ^•− 供体开发与反应设计是构建羧酸化合物的新颖途径。四丁基草酸铵十分易于被氧化，释放一分子CO ₂ 气体和一分子CO ₂ ^•− ，其可以同时作为还原剂和羧基源的特点，为实现更简洁、原子经济性更高的各类还原羧基化反应提供了可能。

文献信息

相关成果近期在线发表于AC S Catalysis 。徐州医科大学药学院本科生胥辰伟和严思熠为文章共同第一作者，朱旭教授为第一通讯作者。详细内容见：

Chen-Wei Xu, Si-Yi Yan, Hui Xu, Sai Wang, Li-Qun Gu, Pei Xu, Long Yin, Xu Zhu.*

Photoredox-Neutral Deoxygenative Carboxylation of Acylated Alcohols with Tetrabutylammonium Oxalate.

ACS Catalysis, 2024 , 14 , doi.org/10.1021/acscatal.4c03396

作者介绍

朱旭，博士，江苏特聘教授，博士生导师。2011年本科和硕士毕业于苏州大学（导师：纪顺俊 教授），2015年博士毕业于新加坡南洋理工大学（导师：Prof. Shunsuke Chiba），2016-2020年于美国密歇根大学从事博士后研究工作（导师：Prof. Corey Stephenson；Prof. Corinna Schindler）。2020年4月入职徐州医科大学药学院，任生物有机化学教研室主任，从事有机光化学自由基反应相关研究工作，特别是CO ₂ 自由基负离子的供体开发和新反应设计与机理研究。

课题组网站： https://www.x-mol.com/groups/zhu_xu

本课题组常年招收博士后，欢迎感兴趣的同学联系。

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