【高分综述 069】肾细胞癌的分子影像学：准备就绪

• 分子影像学技术在肾细胞癌（RCC）的临床诊断中正不断进步，为非侵入性地可视化和表征肿瘤内特定生物标志物提供了可能。

• 传统的增强计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）在肾细胞癌的诊断中广泛应用，但分子影像 学 能够进一步改善RCC的临床管理，尤其是在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中。

• 分子影像 学 有助于评估肿瘤异质性和状态，对于RCC的初始分期和再分期、复发和转移监测、患者分层以及治疗反应的预测和评估具有重要意义。

主要组织病理类型和肾细胞癌的诊断挑战

• RCC的三种最常见组织学类型包括 透明细胞肾细胞癌 （ccRCC，占所有RCC诊断的65-70%）、乳头状 肾细胞癌 （pRCC，占13-20%）和嫌色 肾细胞癌 （chRCC，占5%），而易位RCC和集合管RCC等不常见亚型分别占1.6-4%和0.6%。

• CECT作为最常用的诊断成像工具，与增强MRI相比，在定性诊断性能上显示出相当的效能，CECT的诊断敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为80%、74%、65%和88%，增强MRI的对应值分别为78%、85%、78%和85%。

• MRI在提供静脉受累的额外信息和表征小肾肿块方面具有优势，但CECT和MRI均无法可靠地区分恶性肿瘤与良性肿瘤，如嗜铬细胞瘤和脂质贫乏的AML，以及其他类型的RCC，如chRCC。

• 超过30%的ccRCC患者在初次诊断时已有局部晚期疾病，15%的患者已有远处转移，而常规成像（胸部CT和腹部CECT或MRI）无法可靠地检测RCC的远处转移，因为这些传统检查不能覆盖全身，且对小转移灶的检测不够敏感。

• 非典型成像特征、成像结果解释的观察者间差异，以及传统诊断方法的固有局限性，如有限的成像范围和识别肾肿块亚型的能力，导致RCC的延迟和不准确诊断、不必要的或不精确的活检以及治疗不足或过度治疗，强调了开发和使用新的分子影像 学 方法以改善RCC诊断和治疗结果的临床重要性。

99mTc-硒代蛋氨酸SPECT-CT

在区分良性和恶性肾肿块中的应用

• 99mTc-硒代蛋氨酸（SestaMIBI）是一种在临床实践中常用于心脏或甲状旁腺放射性示踪剂的脂溶性阳离子异腈复合物，它被代谢活跃的细胞优先吸收。

• SestaMIBI SPECT-CT已被用于检测恶性肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤。

• 一项初步的临床研究显示，在3名患有嗜铬细胞瘤和3名患有RCC的患者中，所有嗜铬细胞瘤患者都显示出SestaMIBI吸收，而RCC患者则没有吸收。

• 随后的临床研究进一步研究了SestaMIBI SPECT-CT在区分RCC和良性肾肿块中的作用。在一项涉及147名经组织学证实的实体肾肿瘤患者的研究中，良性肾肿块与恶性肿块相比，早期相对吸收值和延迟相对吸收值均显著升高，敏感性为100%，特异性分别为94.8%和96.3%，准确性分别为95.3%和96.6%。

• 另一项评估SestaMIBI SPECT-CT在识别肾肿块的诊断准确性的研究表明，SestaMIBI SPECT-CT对于诊断良性肾肿块和低恶性潜力的肾肿块的敏感性和特异性分别为66.7%和89.5%，而CECT的敏感性和特异性分别为10%和75%。

• 系统回顾包括八项研究，涉及489名患者的501个肾肿块，显示SestaMIBI SPECT-CT在区分肾嗜铬细胞瘤和混合嗜铬/嫌色瘤（HOCT）与其他更具侵略性的肾肿瘤方面具有出色的敏感性（89%）和特异性（91%）。然而，SestaMIBI SPECT-CT在区分肾嗜铬细胞瘤和HOCT与嫌色细胞癌（chRCC）方面的特异性仅为41%。

• SestaMIBI SPECT-CT在区分良性和恶性肾肿块方面显示出高诊断准确性，有助于识别不确定的肾肿块，减少不必要的肾肿块活检，避免对多发性肾肿块患者的过度治疗，并识别适合保留肾单位手术的患者。

清 透明细胞肾细胞癌 的分子影像 学 ：CA-IX靶向

CA-IX的分子影像学用于清细胞肾细胞癌

• 透明细胞肾细胞癌 （ccRCC）的特征是VHL基因的失活和低氧诱导因子（HIF）的上调，导致下游多个低氧诱导基因的转录，包括CA-IX（由CA9编码）。CA-IX属于碳酸酐酶家族，通常在胃肠道表达，但在多种肿瘤中异位表达，包括超过95%的ccRCCs。这一发现使得CA-IX成为ccRCC的潜在治疗靶点。

• 诊断或治疗剂靶向CA-IX目前正在超过15个注册的临床研究中被研究，这些包括单克隆抗体（mAb）G250及其嵌合版本cG250（girentuximab），它们被用于开发CA-IX靶向的放射性药物，用于ccRCC的诊断、分期和监测。

• 免疫PET成像使用mAb衍生的示踪剂需要在一周内进行多次成像时间点，这限制了mAb基免疫PET成像在临床常规应用的实用性。因此，研究者们正在探索使用小分子和肽作为替代方案，以提高成像的便利性和对比度。

• 为了提高对CA-IX的靶向性，研究者们开发了多种小分子和肽类放射性药物。这些包括基于acetazolamide、ethoxzolamide和新的CA-IX配体imidazothiadiazole sulfonamide (IS)的CA-IX结合剂，它们被用作分子影像 学 的构建块。

• 基于IS的放射性配体已被开发用于单日SPECT-CT成像（例如111In-DO3A-IS1）和延长SPECT-CT成像（例如IS-111In-DO2A-ALB1）。这些放射性配体在小鼠模型中能够清晰、选择性地可视化CA-IX阳性肿瘤，其中IS-111In-DO2A-ALB1 SPECT-CT成像显示出比111In-DO3A-IS1更少的肾脏积累。

• 基于这些单价结合剂，研究者们合成了双价或多价分子影像 学 示踪剂，并在临床前模型中广泛研究。其中，111In-XYIMSR-01，源自含有acetazolamide和双酚基团的异质配体，显示出在临床前人类ccRCC异种移植模型中的良好诊断效果。

• 尽管小分子、肽和肽模拟物作为诊疗剂在改善ccRCCs的诊断和治疗方面具有潜力，但针对CA-IX的小分子抑制剂的高选择性仍有待开发。总体而言，CA-IX的分子影像 学 在ccRCC的诊断和鉴别诊断、系统分期和监测中显示出令人鼓舞的结果。

CA-IX的分子影像学用于清细胞肾细胞癌诊断

• 在 透明细胞肾细胞癌 （ccRCC）的诊断中，CA-IX的高表达率和特异性使其成为分子影像 学 的重要靶点。特别是基于girentuximab的免疫PET成像，在ccRCC的临床诊断中显示出高价值，并促进了RCC的鉴别诊断。

• 一项临床研究包括26名肾肿块患者，研究显示使用124I-girentuximab进行的免疫PET-CT成像在诊断ccRCC方面的敏感性为94%，特异性为100%，这表明该方法在识别ccRCC方面具有极高的准确性。

• 在一项多中心研究中，涉及195名肾肿块患者，124I-girentuximab免疫PET-CT与CECT相比展现出更好的诊断价值，其平均敏感性和特异性分别为86.2%和85.9%，而CECT的敏感性和特异性分别为75.5%和46.8%，这进一步证实了分子影像 学 在提高诊断准确性方面的潜力。

• 在III期临床研究中，评估了89Zr-girentuximab（商业名为TLX250-CDx）在不确定肾肿块患者中的诊断和预测价值。在包括284名患者的大型临床研究中，89Zr-girentuximab PET-CT在识别原发性ccRCC中的敏感性和特异性分别为86%和87%，这强调了分子影像 学 在提高ccRCC诊断准确性方面的重要性。

• 另一项研究评估了111In标记的girentuximab在22名肾肿块患者中的诊断性能，其中16个肿块（73%）显示出明显的111In-girentuximab吸收，其中15个术后被确认为ccRCC。这表明111In-girentuximab在诊断ccRCC方面的潜力。

• 在16名ccRCC患者中进行的另一项研究显示，10名患者（63%）对111In-girentuximab有阳性吸收。通过111In-girentuximab SPECT进行的后续监测在9名接受ccRCC冷冻消融治疗的患者中，有1名患者检测到残留/复发疾病，这突出了分子影像 学 在术后监测中的应用价值。

• 在pRCC或chRCC中，由于缺乏VHL突变，与缺氧相关的生物标志物和血管生成缺失，因此不能使用CA-IX靶向示踪剂，这限制了这些特定RCC亚型中CA-IX靶向分子影像 学 的应用。

CA-IX的分子影像学用于清细胞肾细胞癌分期和监测

• 在 透明细胞肾细胞癌 （ccRCC）的分期和监测中，CA-IX靶向的分子影像 学 技术显示出其独特的价值。高达15%的ccRCC患者在初次诊断时就存在远处转移，超过20%的患者在根治性手术后会出现复发和转移，这强调了对这些患者进行准确分期和监测的重要性。

• 临床研究表明，89Zr-girentuximab PET-CT在检测转移性ccRCC患者中的病变方面比单独使用CT更为有效，其检测到的病变比例为91%，而CT单独使用时仅为56%（P=0.001），这表明89Zr-girentuximab PET-CT在分期和监测ccRCC中的潜在优势。

• 进一步的研究表明，89Zr-girentuximab PET-CT在识别病变方面甚至比18F-FDG PET-CT和CT的联合使用更为有效，其检测到的病变比例为84%，而联合使用18F-FDG PET-CT和CT的检测比例为56%（P<0.005）。

• 在另一项包括14名有ccRCC病史的患者的研究中，89Zr-girentuximab PET-CT改变了36%患者的临床管理，并在21%的诊断困境中避免了重复活检，这突显了分子影像 学 在优化患者管理中的作用。

• 18F-VM4-037是一种基于ethoxzolamide的示踪剂，能够检测ccRCC在肺部和骨骼的转移，但由于在肝脏和肾脏中的高摄取，这种示踪剂未能继续进行进一步的临床研究。

• 99mTechnetium标记的PHC-102（99mTc-PHC-102）是一种基于acetazolamide的示踪剂，能够检测原发性和转移性ccRCC在不同解剖位置的病变。

• 68Ga-NY104是一种针对CA-IX的小分子PET示踪剂，其开发是为了克服γ发射99mTc在全身SPECT采集中扫描时间较长和图像分辨率较低的限制。在一项初步临床研究中，包括27名疑似或确诊的转移性ccRCC患者，68Ga-NY104 PET-CT的敏感性、特异性和准确性分别为95%、100%和96%，并且在使用68Ga-NY104 PET-CT的67%患者中识别出额外的26个之前未知的病变区域。

• 在肿瘤监测方面，评估了18F-FDG PET-CT和89Zr-girentuximab PET-CT在预测良好风险或中等风险转移性ccRCC患者中的预测价值。在这项研究中，低18F-FDG摄取与延长的观望等待时间相关（P<0.001），而89Zr-girentuximab摄取没有显示出任何预后价值（P=0.53），表明ccRCC中CA-IX的表达水平不是独立的预后指标。

• 在包括15名RCC患者的临床研究中，使用索拉非尼治疗后，111In-girentuximab在ccRCC中的摄取显著减少（P=0.028），这表明酪氨酸激酶抑制剂的治疗可能会影响CA-IX靶向影像示踪剂的诊断价值。

透明细胞肾细胞癌 靶向CA-IX的诊疗一体化

• 诊疗一体化结合了诊断和治疗策略，已在癌症管理中使用了数十年。CA-IX作为ccRCC最特异性的靶标，已被开发为多个临床研究中的诊疗一体化靶标，这包括放射性药物或配对放射性药物，用于选择性成像和治疗各种癌症。

• 在局部晚期或转移性癌症患者中，靶向CA-IX的放射免疫治疗（RIT）或靶向放射治疗（TRT）显示出潜力。Girentuximab与放射性核素耦合已显示出在诊断、分期和监测ccRCC中的优异疗效，因此，用治疗性放射性核素标记的girentuximab可用于ccRCC的RIT。

• 在一项包括23名晚期ccRCC患者的I期研究中，使用177Lu-girentuximab治疗后，74%的患者在初始治疗后3个月病情稳定，且目标肿瘤病灶的平均增长率从40.4%降至5.5%（P<0.001）。

• 在另一项II期研究中，14名ccRCC患者接受了177Lu-girentuximab治疗，随访时间为3个月，结果显示64%的患者（9/14）病情稳定。然而，由于血小板减少持续时间延长，阻止了再次治疗。

• DPI-4452是一种肽模拟物，靶向CA-IX并携带1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）笼，可以标记不同的放射性核素用于诊断或治疗目的。在临床前研究中，68Ga-DPI-4452和177Lu-DPI-4452显示出高肿瘤和低正常器官摄取，在结直肠癌和ccRCC异种移植模型中，肿瘤体积显著减小，生存时间延长。

• 在2024年的简要报告中，包括三名ccRCC患者，显示出68Ga-DPI-4452高肿瘤摄取和高肿瘤-背景比率。正在进行的I/II期临床研究旨在研究68Ga-DPI-4452的安全性、耐受性和成像特性，以最小化辐射诱导的毒性，并优化肿瘤中吸收的辐射剂量。该临床研究还将包括CA-IX阳性ccRCC患者，以评估177Lu-DPI-4452的初步治疗效果。

• 由于CA-IX是ccRCC的一个特异靶标，并且已经在多项临床研究中作为诊疗一体化靶标进行了开发，因此，针对CA-IX的诊疗一体化在ccRCC中具有广阔的应用前景。未来的研究将进一步探索肽基CA-IX诊疗对在ccRCC中的潜力。

CA-IX靶向的分子影像 学 在图像引导手术中的应用

• 近红外（NIR）荧光成像是一种光学成像技术，它利用NIR相机捕获由目标激发产生的荧光信号，已成为手术过程中如哨兵淋巴结可视化、肿瘤切除、血管造影和术中解剖等程序中流行的术中引导技术之一。

• 在 透明细胞肾细胞癌 （ccRCC）手术中，CA-IX的床旁荧光成像可以增强对原发性和局部转移性ccRCC的检测和切除，提高手术的精确性和有效性。

• 无论是抗体还是小分子载体，都可以用于开发单模态或双模态荧光成像探针，以增强术中对肿瘤的可视化。例如，在一项临床研究中，12名ccRCC患者通过术中伽马探针检测定位，所有ccRCC都显示出超荧光，这表明了CA-IX靶向探针在术中应用的潜力。

• 在一项临床研究中，使用125I-girentuximab-IRDye800CW进行的光学和SPECT成像在预临床研究中有效地识别了表达CA-IX的ccRCC异种移植瘤，但由于过程复杂和获取放射性核素的困难，该探针并未转化为临床应用。

• 另一项研究中，使用111In-DTPA-G250-IRDye800CW进行的双模态成像在预临床ccRCC模型和ccRCC患者中显示出术前和术中检测CA-IX阳性ccRCC的能力。

• 荧光或核医学与荧光成像的结合可能对这些患者有帮助，这表明mAb基CA-IX示踪剂在诊断、分期和术中NIR成像中具有优异的肿瘤-背景比率，而基于小分子的CA-IX成像有助于可视化转移性ccRCC。

• 然而，CA-IX示踪剂的一个关键限制是缺乏特异性，因为它们也可能同时靶向除CA-IX之外的其他碳酸酐酶（如CA-I、CA-II、CA-IV和CA-XII）。因此，识别针对CA-IX的高度特异性结合剂并开发下一代示踪剂是该领域研究的一个热点。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向

的 透明细胞肾细胞癌 分子影像 学

• 前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种II型膜蛋白，具有叶酸水解酶活性，在许多实体瘤的肿瘤相关新生血管内皮细胞中过表达，包括肾细胞癌（RCC）。

• PSMA在生理条件下表达于前列腺上皮、十二指肠粘膜和近曲肾小管，在大多数前列腺腺癌中高度表达，因此PSMA PET-CT已被常规用于前列腺癌的诊断和分期。

• 在RCC中，肿瘤新生血管的形成使得PSMA成为该肿瘤的一个有吸引力的生物标志物。在一项研究中，对257个RCC样本（包括228个ccRCC、22个pRCC和7个chRCC）进行PSMA表达评估，发现76.3%的ccRCC和71.4%的chRCC样本中肿瘤相关新生血管细胞呈PSMA阳性染色。

• 另一项研究中，197个pRCC样本中只有2%为PSMA阳性，这表明PSMA在ccRCC中的高表达率使其成为通过靶向肿瘤新生血管生成来影像ccRCC的潜在生物标志物。

• 多种基于小分子配体的PSMA特异性放射性示踪剂（如68Ga-PSMA-11、18F-PSMA-1007和18F-DCFPyL）已被研究并在临床实践中用于RCC。

• PSMA示踪剂主要通过肾脏排泄，对原发性ccRCC的诊断效果有限。68Ga-PSMA-11作为第一个也是最广泛使用的PSMA示踪剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。

• 在评估RCC与良性肾肿瘤之间68Ga-PSMA-11 PET-CT动态差异的研究中，发现RCC中放射性示踪剂摄取增加且洗脱速度较慢。

• PSMA PET-CT在检测转移性或复发性ccRCC患者的肾外病变方面显示出良好的敏感性。案例报告显示68Ga-PSMA-11 PET-CT能够检测到ccRCC的转移。

• 在包括10名转移性RCC患者的临床研究中，68Ga-PSMA-11 PET-CT在识别转移病变方面比CT显示出更高的敏感性（92.1%对68.6%）和阳性预测值（97.2%对80%）。

• 另一项包括5名转移性RCC患者的研究中，18F-DCFPyL PET-CT比传统影像检测到更多病变，且敏感性更高（94.7%对78.9%）。

• 在评估8名非ccRCC患者的18F-DCFPyL PET-CT分期潜力的研究中，18F-DCFPyL PET-CT未能检测到转移灶，所有患者中73个转移灶中只有10个（13.7%）观察到18F-DCFPyL摄取。

• 18F-DCFPyL主要通过泌尿系统排泄，而18F-PSMA-1007部分通过肝胆系统排泄，这表明18F-PSMA-1007在原发性RCC影像中可能比18F-DCFPyL更有优势。

• PSMA PET-CT有助于识别转移灶，改善ccRCC的早期诊断和分期，但对于非ccRCC条件的诊断价值有限。PSMA PET-CT在评估RCC治疗反应中的潜力也在研究中。

其他新兴的 透明细胞肾细胞癌 影像方法

CD70靶向的 透明细胞肾细胞癌 分子影像 学

• CD70是肿瘤坏死因子超家族成员，通常只在激活的B细胞、T细胞、自然杀伤细胞和成熟树突细胞上短暂表达。在ccRCC中，VHL基因的突变导致HIF稳定和CD70表达上调，这与肿瘤生长有关，因为它限制了炎症T细胞的增殖，增强了免疫抑制T细胞的增殖，并使肿瘤能够逃避免疫监视。

• 一项回顾性研究显示，在667个RCC样本中，78%的ccRCC样本高表达CD70，而相邻正常肾组织样本中没有表达。这使得CD70成为开发针对ccRCC的诊断和治疗策略的有吸引力的生物标志物。

• CD70在ccRCC中的高表达率和在其他RCC亚型中的低表达率使其成为区分ccRCC与其他RCC亚型的重要标志物。CD70的表达与性别、肿瘤血栓、肿瘤分化、肿瘤坏死、远处转移和总体生存率呈正相关。

• 目前，CD70表达的评估主要依赖于病理标本的免疫组化染色，而全身异质性CD70表达的非侵入性可视化是一个实际挑战。因此，开发特异性针对CD70的分子影像 学 示踪剂可能有助于非侵入性地可视化CD70动态变化，精确诊断ccRCC并对患者进行分层。

• CD70靶向分子影像 学 可能进一步指导CD70靶向治疗的临床应用，为ccRCC提供新的诊疗方法。由于单域抗体（sdAb）的小尺寸、高亲和力、稳定性和多样化的工程潜力，它们被用于开发下一代诊疗平台，特别是用于非侵入性分子影像 学 的肿瘤标志物和免疫治疗靶标。

VEGF-VEGFR靶向的 透明细胞肾细胞癌 分子影像 学

• 血管内皮生长因子（VEGF）-VEGF受体（VEGFR）信号通路是调节血管生成的关键通路。VHL基因在ccRCC中的失活突变导致HIF积累和VEGF的上调，VEGF和VEGFR的高表达与RCC的进展和抗血管生成治疗的疗效不佳呈正相关。

• 分子影像 学 VEGF-VEGFR通路有助于评估RCC中的VEGF水平并评估抗血管生成靶向治疗的反应。贝伐珠单抗是一种抑制VEGF的单克隆抗体，已被FDA批准用于治疗RCC。

• 基于贝伐珠单抗的放射性示踪剂89Zr-bevacizumab已在多个临床研究中被研究，包括RCC。在一项包括22名转移性RCC患者的临床研究中，与基线示踪剂摄取相比，治疗后2周和6周89Zr-bevacizumab的肿瘤摄取发生了显著变化，表明89Zr-bevacizumab PET能够非侵入性地监测肿瘤血管生成状态。