程序性死亡配体1 (PD-L1)单抗联合化疗用于三阴性乳腺癌(TNBC)已被证明有效，目前已成为PD-L1阳性转移性TNBC的标准治疗方法。与微管靶向药物不同，铂类化合物与细胞程序性死亡1 (PD-1)/PD-L1免疫疗法联合使用的效果尚未得到广泛确定。近期，JAMA Oncology杂志[1]发表了一项探讨阿替利珠单抗联合卡铂治疗转移性TNBC患者疗效的2期随机临床试验结果，【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。
TNBC是一种异质性疾病，其特征“基因组不稳定性增加、免疫浸润和PD-L1高表达”为早期临床研究评估抗PD-L1单克隆抗体阿替利珠单抗单药治疗或与白蛋白紫杉醇联合治疗晚期TNBC提供了理论依据。一项3期临床研究显示，在PD-L1阳性转移性TNBC患者中，与单用紫杉醇相比，阿替利珠单抗与紫杉醇联合治疗并未改善无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)。与紫杉类药物不同，铂类药物是DNA嵌入剂，可产生新抗原，激活免疫反应。TBCRC 043 研究旨在评估在卡铂基础上添加阿替利珠单抗治疗转移性TNBC的疗效。
TBCRC 043是一项前瞻性、多中心、随机、双盲2期临床试验(NCT03206203)，自2017年8月至2021年6月从6个中心纳入106例转移性TNBC患者，随机接受卡铂治疗(n=50)或卡铂联合阿替利珠单抗（1200mg）联合治疗(n=56)，每3周1次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性作用或撤回知情同意为止，随访3年。
研究主要终点为PFS，即从治疗第一天到疾病进展或死亡的时间。次要终点包括总缓解率(ORR)、临床获益率(CBR；CR+PR+疾病稳定≥6个月）、缓解持续时间（DOR）和OS。其他终点包括反应与肿瘤PD-L1水平、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、肿瘤DNA和RNA测序生物标志物、TNBC亚型和免疫标志物多重分析的相关性。
接受阿替利珠单抗联合卡铂治疗的患者中位(范围)治疗持续时间为17.4(1.4-90.3)周，而卡铂单药组中位(范围)治疗持续时间为15.4(3.0-72.1)周。总的来说，联合治疗耐受性良好，毒性作用与既往研究报道一致。
联合用药组最常见的不良事件(AEs，>1)是血小板减少、贫血、淋巴细胞减少、恶心、疲劳和肝酶升高。与卡铂组相比，阿替利珠单抗联合卡铂组3/4级严重AEs发生率更高(41% vs 8%)。10例接受联合治疗的患者(5%)发生了3级免疫治疗相关AEs，可能的免疫治疗相关AEs包括结肠炎、甲状腺功能减退、视网膜病变和感染性肌炎。尽管严重AEs增加，但两组研究药物相关停药率相似。
卡铂与阿替利珠单抗联合用药可显著改善患者PFS (风险比[HR], 0.66; 95%CI, 0.44~1.01; P=0.05) (图1)，卡铂联合阿替利珠单抗组的中位PFS为4.1个月（95%CI, 2.4~7.0），卡铂组中位PFS为2.2个月（95%CI, 2.0~4.4）。
图1 无进展生存期(PFS) Kaplan-Meier曲线
相比卡铂组，卡铂联合阿替利珠单抗组ORR明显提高，从卡铂组的8.0% (95%CI, 3.2%~18.8%)增加到联合用药组的30.4% (95%CI, 19.9%~43.3%)。CBR从18.0% (95% CI, 9.8%~30.1%)增加到37.5% (95% CI, 26.0%~50.6%)。
卡铂基础上添加阿替利珠单抗可显著改善患者OS (HR, 0.60; 95%CI, 0.37~0.96; P=0.03)，中位OS为12.6个月，卡铂组为8.6个月（图2）。
图2总生存期(OS)Kaplan-Meier曲线
PD-L1免疫组化(Ventana SP142)检测发现，22.2%的患者PD-L1阳性(>1%)。亚组分析显示，PD-L1阳性患者在两组中均未获得更大的获益，但在PD-L1阴性肿瘤患者中，添加阿替利珠单抗可显著改善患者PFS和OS (HR, 0.62; 95%CI, 0.23~1.65; P=0.35)。
高TILs (HR, 0.12; 95%CI, 0.30~0.50)，高突变负荷(HR, 0.50; 95%CI, 0.23~1.06)和既往接受过化疗(HR, 0.59; 95%CI, 0.36-0.95)的患者联合用药治疗后获益更大。肥胖患者和治疗时血糖水平超过125 mg/dL的患者与较好的PFS相关(HR, 0.35; 95%CI, 0.10~1.18)。除管腔雄激素受体（LAR）型外，基底样1型、间充质型、基底样2型 TNBC均可从阿替利珠单抗治疗中获益（表1-2）。
表1 卡铂或卡铂联合阿替利珠单抗治疗患者的无进展生存期(PFS)亚组分析
