疗效标志物
疗效预测标志物一览
（The AAPS Journal (2020) 22:132）
PD-L1 免疫组织化学检测
这是第一个被FDA批准的PD-1/PD-L1治疗的伴随诊断，目前获批和临床使用情况如下
中华肿瘤杂志2020 年7月第42卷第7期
错配修复缺陷/微卫星不稳定性
2017年，FDA首次基于肿瘤生物标志物状态（具有标志意义），批准了pembrolizumab用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)不可切除/转移性实体肿瘤的患者。
虽然MSI-H病例在整个肿瘤谱中发生的频率较低，但它们在结直肠癌(CRC)和子宫内膜癌中最为普遍，频率约为15%（在转移性结直肠癌中为5%）。
为了确定MSI/MMR状态，通常首先使用IHC对四种MMR蛋白，MSH2、MSH6、MLH1和PMS2进行评估，如果这些蛋白没有通过IHC检测到，CRC被归类为错配修复缺陷(dMMR)。由于MMR在DNA复制过程中的功能错误，可以导致MSI。
方法
：早期MSI检测，仅对少数典型微卫星位点（BAT26、D5S346、D2S123和D17S250等），先进
行PCR，然后进行毛细管电泳
。目前还有其他的MSI检测方法，包括单分子分子倒置探针(
smMIPs
)、
液滴数字PCR
和下一代测序(
NGS
)。基于NGS的方法和计算算法允许对MSI的分子指纹进行无偏的全基因组筛选，大大提高了MSI检测的灵敏度。
Foundation Medicine
One®CDx
目前已获FDA批准，纪念斯隆凯特琳癌症中心的MSK-IMPAC被FDA授权使用
CGP(comprehensive genomic profiling)
检测肿瘤组织中的MSI。FDA批准pembrolizumab用于治疗MSI-H/dMMR而不伴随CDx的癌症。
当暴露于外源性和内源性致癌物过程，引起DNA持续损伤，而修复导致基因组改变，破坏致癌基因和肿瘤抑制因子的功能，并使发育中的癌细胞逃脱宿主的监视时，癌症就会发生。
新抗原被定义为由非同义突变和其他基因改变引起的肿瘤特异性抗原，可以被APCs识别，递呈给T细胞，激活抗肿瘤免疫。
从测序数据中确定TMB已经成为ICPI反应的主要预测生物标志物，特别是在ICPI单药治疗试验中。TMB是一种衡量每MbDNA的体细胞、非驱动突变数量的方法，其中包括替换、插入和缺失(indels)。
TMB最初是通过
全外显子组测序(WES)
评估的，但常规在临床使用不切实际。
Medicine’s Foundation
One®CDx assay,
通过~0.8Mb的区域计算，FoundationOne®
Liquid CDx,
液体活检测试，有多种CDx适应症，提供超过300个基因的泛肿瘤分析(链接到FDA标签）；
MSK-IMPACT
：~1.5Mb覆盖超过468个基因；
Omics Core
：~39 Mb 覆盖 19,396 基因。
TMB是一个连续变量，如何有效的发挥其预测作用，仍有很多深入的工作。
肿瘤微环境(TME)包括广泛的细胞类型，如癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、血管、淋巴管和高度异质的免疫细胞群(包括T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、单核细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞)，这些细胞共存并偶尔支持肿瘤细胞。
“Tumor Inflammation Signature” (TIS))，基于IFNγ应答基因，对各种肿瘤类型的检查点阻断治疗具有预测能力。
简评：肿瘤的免疫治疗应答是复杂的，很难通过单一标志物来预测治疗效果。不同瘤种、不同药物、可能需要验证不同的标志物组合策略。虽然标志物组合研究已经进行了非常多的工作，但显然还不足。
B2M的突变或杂合性缺失(LOH)已被证明可以在黑色素瘤和其他肿瘤中对检查点阻断产生抗性。HLA基因编码MHCI蛋白，即细胞内肽的表达，已被证明经历LOH，从而有助于免疫逃避，例如在NSCLC。
Nat Commun. 2017;8(1):1136
IFN-γ通路基因突变
抗原呈递还涉及IFN-γ和下游JAK/STAT通路。在IFNγ受体
(IFNGR1)、IFNGR2
、
IRF1、JAK1和JAK2
以及抑制剂SOCS1的扩增中均检测到与抗性相关的基因组缺陷。
癌基因和抑癌基因突变
癌基因信号通路激活及抑癌基因失活，经常在CGP检测到。
在NSCLC中，抑癌基因（
KEAP1和STK11/LKB1
单独或多基因）突变失活，最初被证明是免疫检查点阻断反应的阴性预测因子。
PTEN
的缺陷与抗PD-1/PD-L1的耐药性有关，主要是由于抑制细胞因子的增加和自噬的减少。
Immunity. 2017;46(2):197–204.
超进展（hyperprogressive disease HPD）
超进展是指免疫检查点阻断治疗的患者，出现疾病的加速进展。
已有的证据显示
MDM2/4扩增
、
EGFR激活
或
11q13扩增
的患者可能存在HPD的风险。
其他免疫检查点上调
治疗过程中，其他免疫检查点表达上调。
抑制性免疫细胞增加
如Treg, Breg, MDSCs, M2-TAM, N2-TAN等. 可以参考
8大类免疫细胞构成与肿瘤预后（免疫评价的路有多远...)
方法
通过NGS及dPCR或qPCR检测基因表达及变异特征，通过流式细胞术检测抑制性免疫细胞等。
毒性标志物
CTLA-4预测标志物
