Nat Commun丨清华大学杜娟娟团队通过条形码筛选确定蛋白质递送至肾脏的纳米载体

iNature · 公众号 · · 2025-01-28 00:00

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纳米载体的靶向蛋白质递送具有巨大的潜力，通过将蛋白质精确引导至特定器官或组织来增强治疗效果。 然而，纳米载体与生物环境之间的复杂相互作用对设计有效的靶向递送载体构成了相当大的挑战。

2025年1月21日，清华大学药学院杜娟娟唯一通讯在 Nature communications 上在线发表题为 “ Barcoded screening identifies nanocarriers for protein delivery to kidney ” 的研究论文。 在这项研究中，通过利用 DNA 条形码高通量筛选来应对这一挑战。

研究通过原位聚合构建纳米胶囊库，结合各种单体来创建具有独特表面特性的纳米胶囊。使用雌性小鼠进行体外和体内筛选，鉴定具有高细胞结合和不同生物分布的纳米胶囊。对富含肾脏的纳米胶囊的研究强调了聚合物组成在生物分布中的关键作用，证明了表面工程在精确控制纳米颗粒分布方面的潜力。富含肾脏的纳米胶囊成功递送过氧化氢酶，展示了其在减轻顺铂诱导的急性肾损伤方面的治疗潜力。 总体而言，研究提出了一种识别蛋白质递送载体的方法，能够扩大蛋白质作为治疗剂或研究工具的应用。

长期以来，靶向递送一直是纳米医学研究人员的圣杯，因为它在药物疗效和减少副作用方面具有许多优势 。尽管多年来一直追求，但由于对纳米颗粒与人体之间复杂相互作用的了解有限，靶向药物递送系统的开发仍然受到阻碍。注射后，纳米载体会遇到不同的生物屏障，与各种生物分子相互作用，并通过许多器官运输。递送载体的大小、电荷、形状、表面化学、刚度和化学成分可能会影响它们的生物分布、细胞摄取和整体治疗效果。 鉴于纳米生物相互作用的复杂性，优化特定器官或组织的递送载体仍然是一项重大挑战。

长期以来，高通量筛选一直是在复杂系统中寻求最佳解决方案的有力手段。然而，在筛选用于器官特异性药物递送的纳米载体时，筛选通量受到动物数量和进行体内研究所需时间的限制。 DNA 条形码技术为纳米载体筛选的靶向递送瓶颈提供了一种有前途的解决方案。通过将独特的条形码序列整合到纳米载体中，研究人员可以创建一个带条形码的纳米胶囊文库，允许在体内同时筛选多个纳米载体。包括 James E. Dahlman、Michael J. Mitchell 和 Daniel G. Anderson 在内的科学家已经成功证明了条形码促进体内筛选在识别目标纳米载体方面的能力。 然而，目前的研究主要集中在优化用于核酸递送的脂质纳米颗粒的组成上。仍然缺乏靶向蛋白质递送的策略。

靶向蛋白质递送对于制药应用和科学研究都很重要。 蛋白质治疗药物具有很高的特异性和在调节生物过程中的重要作用，因此在治疗多种疾病方面具有很大的前景。然而，由于蛋白质的多种功能，蛋白质治疗剂的系统给药通常会引起靶向副作用。因此，开发用于靶向蛋白质递送的纳米载体对于实现有效和安全的治疗至关重要。此外，靶向蛋白质递送在科学研究中具有重要意义，因为它在基因编辑等潜在应用中发挥着关键作用。此前，研究开发了一种纳米封装技术，可实现持续的蛋白质递送。简而言之，在蛋白质表面进行一步原位聚合以产生蛋白质纳米胶囊，其中蛋白质嵌入聚合物网络，保护蛋白质免受降解并延长其释放时间。这项技术在将各种蛋白质输送到靶组织和器官方面显示出前景。

这项工作目标是开发一种改进的方法，能够高通量合成包含具有高稳定性和多种表面特性的蛋白质纳米胶囊的组合纳米胶囊库。 在DNA条形码技术的帮助下，以高通量方式分析纳米颗粒的趋向性，从而能够全面了解表面特性对纳米颗粒趋向性的影响。以链霉亲和素为核心蛋白，研究合成了一个带有生物素标记的 DNA 条形码的纳米胶囊文库。纳米胶囊库由143个具有不同表面性质的纳米胶囊组成，这些纳米胶囊是通过各种单体组合的聚合合成的。体外筛选鉴定出能有效结合细胞膜的纳米胶囊，证明了筛选纳米胶囊库的可行性。研究结果表明，聚合物的组成，在决定这些纳米胶囊的肾脏蓄积潜力方面起着更重要的作用。然后使用肾脏富集的纳米胶囊将过氧化氢酶运送到肾脏，有效地减轻顺铂引起的急性肾损伤。 综上所述，研究证明了表面工程是一种操纵纳米粒子生物分布的可行方法。

图1 DNA条形码筛选和纳米胶囊文库的设计 （摘自 Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56257-3

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