应化所贺超良Science子刊：具组织粘附和按需生物降解的可注射自修复水凝胶胶粘剂用于无缝线伤口闭合

关键词 : 水凝胶，可注射，止血，可降解，胶粘剂

皮肤作为人体的天然屏障，在日常生活中不可避免的会受到各种伤害，进而造成不同类型的创伤。在伤口较为严重时，就需要及时的止血和闭合，否则会因为大量的出血和伤口感染危及生命，然而目前常用的伤口缝合手段主要采用缝合线和缝合钉进行闭合。但是其耗时的操作和苛刻的技术要求使其不适合许多紧急情况的处理，如突发性的自然灾害和战争，此时，就需要开发出一种简单且高效的止血和伤口闭合材料。近年来，粘接剂作为缝合线和缝合钉的替代品引起了人们的极大兴趣。组织粘接剂已被用于伤口闭合、止血和加速伤口愈合。然而，市售的粘接剂由于组织粘连性弱、成分有毒、生物降解不可控等缺点，仍然不能满足临床要求。 因此开发出高组织粘性，无毒和降解速率与组织修复速率相匹配的组织胶粘剂面临着众多挑战。

中科院长春应化所 贺超良 教授团队采用 OPA/N- 亲核试剂的缩合反应，以肼修饰透明质酸 (HA) 和端接邻苯二甲醛（ OPA ）的四臂聚乙二醇 (4aPEG-OPA) 为构建块构建水凝胶粘合剂。设计 OPA 肼交联水凝胶实现腙键的动态交联，这将赋予该水凝胶体系自愈特性。 此外，通过 OPA 与组织中存在的胺基 ( 通常是细胞外基质的蛋白质 ) 的自发偶联，水凝胶与组织的牢固粘附可以通过形成稳定的邻苯二胺键来实现，该团队还研究了水凝胶通过植入皮下层的降解，这可以通过在交联网络中加入二硫键来按需实现。 该工作以 “Injectable, self-healing hydrogel adhesives with firm tissue adhesion and on-demand biodegradation for sutureless wound closure” 为题发表在 23 年的《 Science Advances 》上。

【制备工艺】

HA-ADH 的合成

先将 HA 溶解于去离子水中，然后依次加入己二酸二肼、 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 ( EDC·HCl ) 。 随后，用 HCl 和 NaOH 调节 pH 至 4.7 。充分搅拌后放入透析袋中，通过透析后冷冻干燥后得到 HA-ADH 。

HA-DTPH 的合成

将 3,3'- 二硫代双 ( 丙酰肼 ) 和水合肼溶解于乙醇中，然后在氮气气氛下搅拌回流。随后用冰甲醇洗涤，真空干燥。通过重结晶，得到 3,3'- 二硫代双 ( 丙酰肼 ) 。 HA-DTPH 的合成方法与 HA-ADH 相似。 将 HA 和 3,3'- 二硫代双 ( 丙酰肼 ) 溶于去离子水中。 随后加入 1- 羟基苯并三唑一水合物 (HOBt·H2O) 和 EDC·HCl 。 用 HCl 和 NaOH 调节 pH 至 4.7 。在室温下充分搅拌后置于透析袋中，透析后经冷冻干燥得到 HA-DTPH 。

4aPEG-OPA 的合成

将端氨基的 4aPEG 和 1,3- 二甲氧基 -1,3- 二氢异苯并呋喃 -5- 羧酸 N- 琥珀酰酰酯溶解于超干 CH ₂ Cl ₂ 中，然后加入吡啶。 用乙醚沉淀黄色固体。 随后，将黄色固体溶解在去离子水中，并加入三氟乙酸。通过搅拌和透析后，得到 4aPEGOPA 。

4aPEG-PhCHO 的合成

将 4aPEG 和 4- 甲酰基苯甲酸溶于 CH ₂ Cl ₂ 中。 随后加入 EDC·HCl 和 4- 二甲氨基吡啶进行搅拌，把溶剂在真空中蒸发，白色固体溶解于去离子水中，对去离子水透析 3 天，最后通过冻干收集。

【文章亮点】

图 2 HA-PEG 水凝胶的表征。

图 3 HA-PEG 水凝胶的组织粘附性能和止血性能。