近年来，我国糖尿病患者人数迅速增长，已达 1.4 亿，位居世界首位
[1]
。血脂异常是 2 型糖尿病（T2DM）患者常见的合并症，3B 研究显示，在我国成人 T2DM 门诊患者中，高达 42% 的患者合并血脂异常，其中仅 55% 接受了调脂治疗，四项血脂指标均达标的患者比例仅为 12%
[2-3]
。
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生、发展和恶化的首要危险因素，而 ASCVD 又是糖尿病患者的常见并发症和主要死亡原因
[3-4]
。
由此可见，T2DM 与血脂异常「狼狈为奸」，危害巨大，那么该如何进行规范管理？
胰岛素抵抗和相对缺乏：T2DM 患者血脂异常的推手
从血脂异常的特征看，T2DM 患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见。包括
[3]
：
空腹和餐后高甘油三酯（TG）血症以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL‑C）水平降低，尤其是血糖控制不佳时更易导致 TG 水平升高；
血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）水平正常或轻度升高；
低密度脂蛋白（LDL）颗粒亚型发生改变，小而密低密度脂蛋白（sdLDL）颗粒增加。
T2DM 患者血脂异常的主要原因何在？
胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏等导致体内游离脂肪酸水平升高，肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）的底物增加；同时胰岛素依赖性脂蛋白酯酶（LPL）活性下降，VLDL 清除减少，最终导致 TG 和富含 TG 的脂蛋白（TRL）水平升高
[3]
。而高 TG 血症刺激胆固醇酯转运蛋白活性，显著增加 TG 和胆固醇酯在 TRL 与 LDL 及高密度脂蛋白（HDL）之间的交换，导致 LDL 及 HDL 颗粒中的 TG 含量增加及胆固醇酯减少
[3]
。
当 LDL 及 HDL 中的 TG 被 LPL 和肝酯酶水解后，一方面促进了 sdLDL 的生成，另一方面加速 HDL 的分解代谢，导致 HDL‑C 水平降低
[3-4]
（图 1）。
图 1 T2DM 患者血脂异常的病理生理机制
[4]
T2DM 患者合并血脂异常管理的第一步：根据其病程长短、是否合并 ASCVD 及主要靶器官损害情况，将糖尿病患者的 ASCVD 风险进行分层评估（表 1）
[3]
。
表 1 糖尿病患者的 ASCVD 危险分层
[3]
注：ASCVD；动脉粥样硬化性心血管疾病；T2DM：2 型糖尿病；T1DM：1 型糖尿病
ASCVD 定义：指诊断明确的冠状动脉粥样硬化性心血管疾病，包括既往诊断或现在存在急性冠状动脉综合征（心肌梗死或不稳定性心绞痛）、稳定性心绞痛和接受冠状动脉血运重建（经皮冠状动脉成形术/支架置入术或冠状动脉旁路移植术）；诊断明确的脑卒中和短暂性脑缺血发作；诊断明确的外周动脉疾病
a 危险因素包括：（1）吸烟；（2）高血压；（3）肥胖：体重指数 ≥ 28 kg/m
2
；（4）早发冠心病家族史（男性 < 55 岁，女性 < 65 岁）；（5）非高密度脂蛋白胆固醇 ≥ 4.9 mmol/L；（6）脂蛋白（a）≥ 300 mg/L；（7）高敏 C 反应蛋白 ≥ 2.0 mg/L。危险因素均为干预前水平
b 靶器官损害包括：慢性肾脏病 3b 期以上［估算肾小球滤过率 < 45 ml/min/（1.73 m
2
）］，蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值 > 300 mg/g），踝肱比值 < 0.9，左心室收缩/舒张功能障碍
第二步，确定血脂干预靶点。
在糖尿病患者血脂异常所带来的心血管风险中，LDL‑C 是公认的首要危险因素，因此《糖尿病患者血脂管理中国专家共识（2024 版）》（简称中国共识）、《中国老年糖尿病诊疗指南（2024 版）》（简称中国指南）及 2024 年美国糖尿病学会（ADA）《糖尿病医学诊疗标准》（简称美国指南）均将 LDL‑C 作为 ASCVD 风险管控的首要降脂靶点
[3,5-6]
。同时，考虑到，非 HDL‑C（TC 减去 HDL-C）能较好地反映 ASCVD 风险，中国共识还建议将非 HDL‑C 同时作为 ASCVD 风险管控的首要降脂靶点
[3]
。
T2DM 患者的血脂管理目标值设定较非糖尿病人群更为严格，各个 ASCVD 危险分层的干预目标值总结见表 2
[3]
。
表 2 糖尿病患者血脂干预目标值推荐建议
[3]
注：LDL‑C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL‑C：高密度脂蛋白胆固醇；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；ApoB：载脂蛋白 B
在治疗方面，以生活方式干预作为血脂管理的基础，他汀类药物是降脂治疗的基石
[3]
。与美国指南推荐起始使用高强度他汀类药物不同的是
[4]
，中国共识基于疗效、安全性、耐受性和治疗费用的综合考虑，推荐使用中等强度他汀类药物作为初始降脂方案
[3]
。如果单用他汀类药物效果欠佳或不耐受，可考虑加用或换用依折麦布/PCSK9 抑制剂治疗
[3,5]
。
尽管接受了标准治疗，但以他汀类药物为主的调脂治疗并不能完全解决高 TG 所致的血管风险，患者仍可能存在心血管剩留风险
[7]
。
一项对 IDEAL 研究和 TNT 研究的事后分析表明，在已经使用中等或大剂量他汀的稳定性冠心病患者中，TG 水平与其心肌梗死等心血管事件的再发风险相关
[8]
。其机制在于血浆 TG 绝大部分位于 TRL 中，此时患者表现为残粒胆固醇和非 HDL‑C 水平升高，这也是 TG 水平轻度至中度升高增加 ASCVD 风险的原因
[3,9]
。因此，应重视 T2DM 患者高 TG 的治疗。
国内外共识及指南建议，伴有高 TG 血症的糖尿病患者应强化生活方式管理（包括饮食、运动、戒烟限酒、减重等），纠正引起高 TG 血症的其他继发原因（包括甲状腺功能减退症、肾病综合征、慢性肝病和引起 TG 水平升高的药物等）
[3,5]
。同时，需根据 TG 水平进行分层管理（表 3）
[3,6,9]
。
表 3 糖尿病患者伴高 TG 血症的药物管理建议
[3,6,9]
注：ASCVD；动脉粥样硬化性心血管疾病；TG：甘油三酯；LDL‑C：低密度脂蛋白胆固醇
在降低 TG 的药物中，非诺贝特通过激活过氧化物酶增殖物激活受体 α（PPARα） 和激活 LPL 而降低血清 TG 和升高 HDL-C
[9]
，在 T2DM 患者中积累了心血管及微血管获益证据：
在 FIELD 研究中，9,795 例基线时没有他汀适应证的患者随机接受非诺贝特单药治疗或安慰剂治疗。针对高 TG 血症状伴低 HDL-C 患者的亚组分析提示，与安慰剂组相比，非诺贝特组心血管事件风险下降 27%
[10]
。
ACCORD 亚组研究提示，糖尿病患者接受他汀治疗后 LDL-C 基本达标但 TG > 2.3 mmol/L 且 HDL-C < 0.9 mmol/L 者，联合非诺贝特治疗可能进一步降低 ASCVD 风险（
P
= 0.057）
[11]
。
FIELD 眼科亚组研究表明，非诺贝特可以延缓 T2DM 患者视网膜病变进展，减少激光治疗需求，以及减缓微量白蛋白尿进展
[12-13]
。
ACCORD 研究数据显示，他汀联合非诺贝特可降低糖尿病视网膜病变进展率，且联合治疗组白蛋白尿的发生率显著降低
[11,14]
。
血脂异常是糖尿病患者常见的合并症，需要规范进行血脂管理以降低 ASCVD 风险。根据糖尿病患者 ASCVD 风险分级，个体化设定 LDL-C、非 HDL-C 的管理目标值，生活方式干预和他汀类药物是降脂治疗的基石。
