►基因编辑引发讨论
前言：
对全球的干细胞研究者来说，2015年是跌宕起伏的一年。2015年4月，中山大学生物学家黄军就发表了首次利用CRISPR-Cas9编辑人类胚胎基因的论文，引发全球争议。西方媒体以此认为中国的科学研究缺乏伦理标准。接下来的讨论在去年12月的华盛顿峰会达到高潮，在一定程度上缓和了对该研究的担忧，同时英国和瑞典也提出或批准了类似的研究。令人意外的是，曾对黄军就的这一研究发表相当多报道的《自然》杂志(Nature) 将黄军就列为2015年影响世界的10位科学家之一。
在《国家科学评论》(National Science Review) 执行副主编蒲慕明主持的一次论坛上，干细胞和生命伦理研究人员交流了他们对去年基因编辑争议的看法，讨论了为什么中国应该规范监管流程，并展望了中国干细胞研究和再生医学的未来。
撰文 | Jane Qiu
翻译 | 郭龙华
校译 | 陶梦萦
责编 | 陈晓雪
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裴端卿：干细胞研究者，中国科学院广州生物医药与健康研究院院长
翟晓梅：生命伦理学学者，中国医学科学院、北京协和医学院生命伦理学研 究中心执行主任
周 琪：干细胞研究者，中国科学院动物研究所副所长
朱剑虹：神经干细胞研究者，复旦大学神经外科研究所副所长
蒲慕明（主持人）：神经生物学家，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所所长
►蒲慕明，神经生物学家，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所所长
蒲慕明：去年，中国在人胚胎干细胞中进行基因编辑的研究引起了全球争议，最初的反应非常负面，中国官方对此是什么态度？
翟晓梅：中国的几个政府部门咨询了相关专家，包括生命伦理学家，并召开了紧急会议讨论这个问题。作为基础性的研究，我们不认为黄的研究有违国际学界共同遵守的伦理学准则。虽然由于脱靶率太高，该技术用于临床还很不成熟。非常遗憾的是，西方对中国的情况有很深的误解。许多西方媒体和科学研究人员对中国的真正情况并不了解，或者可能不想去了解。
蒲慕明：裴端卿和周琪作为中科院的代表参加了华盛顿峰会。会上情况如何？
裴端卿：峰会在多个方面都是很成功的。在我们看来，会议发出了积极的讯息。由于一开始的媒体报道全是批评，我们自然非常紧张。在峰会上，包括之前的预备会议，大会组织者和委员会成员意识到讨论可能会受到黄军就研究的干扰，但他们成功把讨论集中在人类基因编辑的更广泛议题上，从基础研究到伦理问题。
在峰会期间，我和周琪向委员会清晰地阐述了该项研究的背景，以及中国对此类研究的监管流程。基于这些讨论，委员会认为早期的媒体反应或许有点过激。更有积极意义的是，他们了解到中国对体外受精有严格监管，对干细胞研究也有适当的监管措施，虽然执行力度需要加强。
蒲慕明：这非常鼓舞人心。早期的负面媒体报道在一定程度上是因为不同的文化背景，以及媒体对中国的情况缺乏了解。我们需要更多的接触和交流。
周 琪：在峰会上，我们提议对基因编辑建立合理的监管措施，尤其是在临床应用方面。黄军就的论文事件从某种程度上提高了大家对基因编辑技术的兴趣，同时也促进了对该类研究的监管。中国在监管方面的努力一直落后于研究本身。去年12月，《自然》杂志将黄军就评选为2015年度改变社会的10大科学家之一，这在国际社会上是很重要的认可。我希望黄的团队能够从最初的负面反馈中走出来，继续做出优秀的成绩。
蒲慕明：峰会的核心结论是什么？
周 琪：峰会的最终声明对在人类体细胞和生殖细胞中使用基因编辑技术（包括CRISPR）作了清晰区分，因为生殖细胞中的编辑会遗传给下一代。目前关于人类生殖系基因编辑的要求是可以利用人早期胚胎和生殖细胞的基因编辑开展一定的基础研究，但是编辑的胚胎不能移植，不能用于产生下一代，不能应用于临床。因此，黄的研究以及在北京，上海和山东等地的类似研究都是可以进行的。
裴端卿：在将于今年晚些时候发布的一份报告中，美国国家科学院和医学院的一个研究小组会推出关于人类基因编辑的详细指导方针。我也是该研究小组的成员。从我自己准备参加峰会到后续的研究经历来看，我相信中国科学家会继续参与到这一议题的讨论中。
蒲慕明：华盛顿声明很重要，应该可以停止将该技术过早用于临床。在动物实验方面有没有什么限制，尤其是非人灵长类动物？
裴端卿：峰会没有太多讨论在非人灵长类动物中的应用，因为我们的重点是该技术在人类中的应用。上述研究小组可能会在报告中简单涉及。另一项研究也会对此问题进行更深入的探讨。
►周琪，干细胞研究者，中国科学院动物研究所副所长
蒲慕明：中国在干细胞研究的临床应用方面有什么新进展？
朱剑虹：最近几年有很显著的进展。举例来说，中科院的一项研究把干细胞和组织工程技术相结合，成功修复了子宫内壁的肌肉细胞。这让子宫内壁受损的病人也可以怀孕生育。在复旦大学华山医院，我们在利用视网膜干细胞治疗视神经损伤上也取得了令人鼓舞的进展。另外是重庆第三军医大学的一项研究。利用人胚胎干细胞分化为视网膜色素上皮细胞，在临床用来治疗黄斑变性取得疗效，没有产生不好的副作用，也没有病人因此长肿瘤。这一治疗的成功是基于一系列综合研究：从基础研究到小型动物研究，再到大型动物研究。所有的研究都符合伦理标准。
周 琪：中科院的另一个课题组还在治疗脊髓损伤方面取得了一些成功。研究人员使用一个微小的生物材料装备来分泌促进神经再生的生长因子。这项研究的成功是基于大量老鼠和300多只狗的临床前实验。虽然该项研究中没有使用干细胞，但这是一个很重要的方向。目前数个课题组都在尝试通过干细胞移植来达到脊髓的修复和再生。
朱剑虹：在中国，干细胞的临床试验显著增加。这些实验都是随机、双盲的，符合临床试验的标准。比如，在去年夏天发表于《英国医学期刊》(British Medical Journal)的一项中国研究中，研究人员进行了随机、双盲、多中心的临床试验，取得了很好的结果。
周 琪：上述第三军医大学研究使用的细胞是中科院提供的。这是中国在干细胞转化医学方面的少数成功案例之一。如果单用发表的文章数量来衡量，中科院在干细胞领域显然是处于领先地位的。现在的关键问题是如何将基础研究成果转化为临床治疗优势。我们需要更多具有前瞻性的战略部署和前沿开发。随大流不是推进创新的途径。
朱剑虹：转化医学还有一个有前景的方向是将干细胞核移植技术用于预防遗传性线粒体疾病。我们课题组于2014年在《细胞》(Cell) 杂志发表了一篇论文，阐明了极体（polar body)作为核基因组来源用于移植的潜力。极体含有极少线粒体，但有和卵细胞一样的遗传物质，因此极体基因组移植技术可用于预防遗传性线粒体疾病。该技术还可以和美国科学家发明的纺锤体移植技术(spindle-transfer technique)并用，进一步提高了卵细胞的使用效率。
►裴端卿，干细胞研究者，中国科学院广州生物医药与健康研究院院长
蒲慕明：中国的干细胞研究和再生医学的前景如何？
周 琪：对我们来说，现在是关键时刻。去年，政府发布了针对干细胞相关产品和干细胞治疗的指导方针和监管措施。现在我们可以继续推进临床试验，同时保持较高的伦理和监管标准。在十三五计划中（2016年-2020年），干细胞研究和再生医学属于国家重点支持的科研项目。我们的重点依然是基础研究，但是转化医学也有涉及，很可能是神经系统疾病治疗领域。
一个重要的问题是政府部门对科研大方向的支持。在中国，许多科学家还聚焦在成体干细胞研究上，但是最有前景的方向可能是多能干细胞，包括诱导多能干细胞。中国的科研群体应该在核心科研方向上达成共识，比如说确定胚胎干细胞和诱导多能干细胞的临床应用谁更重要，因为这会决定科研基金的走向。只有这样，我们才能把科研资源投向最有前景的领域。
朱剑虹：我同意共识和整合的重要性。这在国家层面尤其重要，因为我们不希望在领导做行政决策的时候让他们感到困惑。但同时，我们也应该重视多元化，鼓励不同的观点。这对任何一个科研领域的健康发展都很重要。
周 琪：从资金支持的角度来讲，不同部门支持的课题可能互相重叠，或者互相竞争，这在中国的各个研究领域都是个大问题。例如不同科研管理机构在基因编辑问题上意见不一致，向中央提交至少五份不同的申请报告，这会导致混乱，也不利于科研产出。不管是对中央政府，还是对国际社会，我们都需要共识。
翟晓梅：我觉得不同的部门应该有所区别，因为他们有不同的侧重点和角度。比如说，中科院主要关心基础研究，而卫生部更关心临床应用。一个核心问题是，干细胞研究是由不同部门管理下的各大学、研究机构、医院和公司共同进行的。如果有一个专门管理所有干细胞研究相关问题的国家层面的部门对相关研究和临床应用进行协调监管，可能会更为合理。
蒲慕明：我同意。干细胞研究和再生医学领域迫切需要这样一个部门来协调，监管各方的努力。我也同意周琪的观点，我们需要在应该集中力量的战略层面达成更多共识，尤其是在习近平主席领导起草的2030年的15年计划中达成更多共识。我们需要想大一点，想远一点。干细胞在治疗神经性疾病方面有巨大前景，但我们需要把基础研究做扎实，创建出能够向临床应用转移的好的动物模型。
裴端卿：我想要强调一点，干细胞研究作为一个学科还处于早期阶段，还面临着很多未知。过早进入临床试验可能会适得其反。这是长期的努力，我们要有更多耐心。我觉得公众对干细胞治疗的期望太高，可能无法理解科研过程的漫长和艰难。我们需要提高公众对这一问题的认识。同时，我们在决定核心研究问题的过程中要试着不被这些期望所影响。
朱剑虹：我们应该认识到，国家卫计委新制定的规范及指导方针和国家干细胞重点项目会给中国干细胞研究带来新的动力。相比之下，西方目前遇到了诱导干细胞出现遗传突变等障碍。我们应该加快走自己道路的步伐，在技术成熟时开展临床试验。我同意周琪的观点。我们应该把精力放在多能干细胞上，比如说胚胎干细胞和诱导多能干细胞。这些细胞可以大规模培养，并且可以用于治疗各种疾病。
蒲慕明：我们应当如何推进多能干细胞在中国的研发？
裴端卿：中国已经在诱导干细胞和重编程领域取得重要的进展，并且为未来的干细胞研究确立了创新框架。下一个挑战是如何将这些技术和知识转化为治疗人类疾病的手段。大的动物模型，尤其是非人灵长类动物，对临床试验至关重要。我们应该大胆去尝试新的方向。干细胞在神经系统应用上遇到的一个挑战是神经系统的极端复杂性，因为神经系统有多种细胞类型。我们虽然能够将多能干细胞分化成表达某些神经标记的细胞类型，但这些细胞具体是什么，它们具体有什么功能还是未知的。神经性疾病本身也有很多的未知需要探索。所以我觉得我们离临床应用还很远。
►翟晓梅，生命伦理学学者，中国医学科学院、北京协和医学院生命伦理学研究中心执行主任
蒲慕明：在我看来，神经科学领域最有前景的是非人灵长类动物研究。西方的非人灵长类动物实验在减少，因为遇到了监管阻力，但中国的此类研究却在加速。这为研究干细胞分化的基础机制提供了强大的工具，尤其是鉴定细胞类型，这是临床应用最大的挑战。
一旦细胞被注射入体内后，它们会变成不同的细胞类型，因为周围的环境可以改变它们的基因表达谱。但是细胞类型对神经连结是至关重要的。换句话说，干细胞必须转变成正确的细胞类型才能建立正确的连结。这样的研究无法在培养皿或者老鼠中进行。非人灵长类动物研究是获得可靠临床前数据的唯一渠道。在这个领域，中国绝对比西方有优势。
周 琪：在过去的10年里，我们花了很多的时间和精力向欧洲和美国的动物权利组织和生命伦理专家阐述为什么中国需要进行非人灵长类动物研究。现在，不仅国际社会对中国的此类研究没有意见，他们中还有很多人在积极和中国科学家合作。虽然西方现在处于非人灵长类动物研究的低谷，但中国将在未来5到10年大力投入这一领域。
朱剑虹：这是非常好的消息。非人灵长类实验对神经系统疾病干细胞研究非常重要，包括眼睛和视神经的干细胞治疗。非人灵长类动物在生殖方面也和人非常类似。这样看来，在非人灵长类动物中检测遗传性线粒体疾病的治疗手段也很关键。中国的科研人员目前从猴子体内分离出了原始态多能胚胎干细胞，这是最具有可塑性的干细胞类型。
周 琪：这是非常重要的研究领域。由于非人灵长类动物的干细胞和人类干细胞最为相似，它们是克服实验障碍的强大模型，可以用来研究干细胞嵌合和基因编辑中的脱靶效应等问题。通过和云南灵长类生物医学重点实验室的季维智合作，我们首次证明了猴子的干细胞也有嵌合体能力。所以非人灵长类动物实验是研究干细胞多态性分子机制的重要途径。
蒲慕明：在非人灵长类动物中开发基因编辑技术也取得了很大进展。数个实验室在使用转基因和基因编辑工具来建立自闭症和X染色体易裂症的猴子模型。基因编辑过程中的嵌合体现象和脱靶效应等问题依然需要解决。在生殖细胞中进行基因编辑也是一大挑战。
周 琪：在十三五计划中，非人灵长类动物研究是重点领域。如果我们在这方面取得重大突破，我们对多能性调控机制的认识将超越欧洲和美国。这有助于公众和国际社会理解非人灵长类研究对人类的重要性。
蒲慕明：很多中国的实验室使用猕猴作为实验动物，日本实验室则使用狨猴。使用猕猴的问题是，它们的传代时间需要五到六年，是狨猴的三倍。有趣的是，我们研究所的孙强课题组在《细胞研究》(Cell Research)上发表的新研究表明，他们向裸鼠移植精囊组织，加速了年轻猴子的精子成熟时间，把猕猴的传代时间压缩到两年半。通过这种方式，他们获得了携带人类自闭症基因的二代转基因猴。
►朱剑虹，神经干细胞研究者，复旦大学神经外科研究所副所长
蒲慕明：中国干细胞研究的伦理问题引起了大量关注。我们在伦理方面的立场是什么？
翟晓梅：中国的生命伦理原则和国际原则是一致的。在生物技术应用中伦理学问题，主要有两个维度的考量。第一个是技术的安全问题，这个问题可以通过技术进步来解决。第二个问题是带有根本性的道德问题。比如说，什么情况下修改人类基因组是合乎道德的？为解决严重遗传性疾病相关的干细胞研究和应用是更容易得到伦理学辩护，但对生殖细胞的编辑和修饰始终是伦理学问题的关注焦点。我不认为我们应该全面禁止在生殖细胞中进行遗传操作不是明智的做法。英国批准在生殖细胞中修改线粒体基因就是一个很好的例子。但我们对此的限制条件应该有充分的讨论，应该相当谨慎，还应该有广泛的社会讨论。
蒲慕明：中西文化差异是否会导致西方广泛接受的伦理条例在中国不适用？
翟晓梅：把中西世界观分裂看待的二元观确实会导致很多问题。但不同的文化对很多问题的理解确实不同，比如说生命从什么时候开始。所以，这种差异不是只是在中国和西方世界之间存在。国际生命伦理界认识到了文化差异，也尊重文化差异，并将文化因素纳入到生命伦理规范中。这对监管措施在本土的有效实施非常重要。
裴端卿：这是一个很重要的观点。我希望我们可以从我们自己的文化和道德观出发，建立中国自己的生命伦理的体系。我们需要有中国特色的生命伦理。在讨论胚胎干细胞和基因编辑时的一个关键问题是，生命是从什么时候开始的。不同的文化对这个问题有不同的答案。目前的国际准则是可以使用最长发育14天的胚胎干细胞。这个标准是由英国的科研人员提出的。但是在基督教的教义里，生命从怀孕时就开始了。在以色列，生命是从怀孕40天时开始。某些中国的传统观点认为生命在出生后才开始。我们有责任在我们的文化背景下来思考生命伦理问题。
蒲慕明：我同意。我们不去制定某些规则是因为我们有这样或者那样的文化。正是因为有着不同的文化背景，我们才可以做一些在其他国家不被接受的研究。只有时间才能证明中国的研究是否最终会促进人类的进步。我们只能在尊重国际惯例的同时继续走我们自己的路。
蒲慕明：中国曾经，可能现在依然被认为是一个“狂野西部”。外界认为中国伦理标准低，各种未经证实的疗法盛行。中国的监管机构是如何管理这些未经科学证实的干细胞疗法的？
翟晓梅：几年前的情况非常混乱。这在一定程度上是因为监管规范尚不到位，卫生部于2012年禁止了所有干细胞治疗和临床试验，并开始起草新规以加强监管。
朱剑虹：这个举措很好，显著改善了状况。很多靠干细胞治疗赚钱的医院和私人诊所都停止了这项服务，尽管还有少部分可能还在运作。
蒲慕明：科学家在起草监管规范过程中起了什么作用？
周 琪：我们和生命伦理学家以及监管者有紧密的合作。在过去五年里，我们通过两个渠道参与。第一个渠道是通过国际干细胞研究组织(International Stem Cell Initiative)，这个组织负责监管欧洲和美国的临床前及临床级别干细胞研究。第二个渠道是通过中国干细胞研究学会(Chinese Society for Stem Cell Research)，该学会和国际干细胞研究学会(International Society for Stem Cell Research)一起制定了干细胞治疗和临床试验的指导方针。
蒲慕明：去年8月公布的新指导方针有什么亮点？
翟晓梅：指导准则相当全面。它规定涉及干细胞制剂的临床测试必须遵循和化学药物临床试验类似的监管规范；并通过详细规定明确建立了临床级别干细胞研究的标准；涉及干细胞的临床试验只能在获得批准有资质的机构进行，而且必须获得病人的知情同意。
周 琪：新的指导方针是我们朝正确的方向迈进的一个进步，但我们在几个地方依然存在缺陷。比如说，部队医院无需遵循新规，因为它们不受国家卫生部和国家食品药品监督管理总局的管辖。另外，违反条例后的惩罚措施并不明确。这更像是过渡期的管理。在我看来，规范在未来还需进一步修正。
朱剑虹：我认为，不同的干细胞应该接受不同的监管。比如说，我们没有必要对治疗关节和骨科疾病的干细胞研究进行太严格的监管，因为这些研究的潜在风险很小。相反，我们需要谨慎处理治疗神经系统的干细胞研究。
翟晓梅：在新规中，有一类疗法被称为创新性治疗，这类治疗有非常严格明确的限制条件。在不存在其他有效的疗法且病人面临生命威胁之时。我们要做到具体情况具体分析。最终，我们要把病人的利益放在首位，在风险和疗效之间达成平衡。在某些情况下，当病人的生命受到威胁时，我们无法等到一个新技术的安全性和有效性问题都被解决之后才使用该技术。这是我个人的观点。西方某些生命伦理学家也持有这种观点。当然，也有人认为这样的观点太过激进。
蒲慕明：会不会有人以创新性疗法为借口进行未经证实的治疗？
翟晓梅：这确实是我们的一大担忧，也是我们必须避免的事情。正是出于这样的原因，创新性疗法必须符合非常严格的条件，并且要逐案进行评估。疗法必须要获得伦理委员会的批准和病人的知情同意。国际上已经就创新性疗法的开展方式和临床效果评估达成了规范。创新性疗法只能在非常特殊的情况下进行，而不是大规模应用。
蒲慕明：虽然新的指导方针为确保伦理标准提供了基础，其执行依然是一个很大的挑战，就像中国其他的很多法律法规一样。我们必须改变中国的法律法规可以让人钻空子的印象。只有这样，中国干细胞研究和再生医学才能得到国际的充分认可。
英文原文2016年6月6日发表于《国家科学评论》(National Science Review, NSR），原标题为“Stem-cell research and regenerative medicine in China”。NSR是科学出版社旗下期刊，与牛津大学出版社联合出版。《知识分子》获NSR和牛津大学出版社授权刊发该文中文翻译。
原文链接：http://nsr.oxfordjournals.org/content/3/2/257.full
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