世界首例神经疾病基因敲入猪在广东诞生

世界首例

神经疾病基因敲入猪在广东诞生

—— 我国大动物疾病模型研究处于国际领先地位

广东科学家领衔的国际研究团队经过四年努力，首次利用基因编辑技术 (CRISPR/Cas9) 和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，精准地模拟出人类神经退行性疾病。该项成果于北京时间3月30日在线发表在生物学顶尖学术期刊《细胞》上。 论文共同通讯作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员、美国Emory大学李世华(Shihua Li)教授，共同第一作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院闫森副研究员和涂著池博士、中国科学院广州生物医药与健康研究院刘朝明。中山大学、吉林大学、云南农业大学的科学家们也参与了该研究。

亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等均是因为蛋白质的错误折叠而导致神经细胞死亡, 是当今社会严重威胁人类健康的神经退行性疾病。这些疾病伴随年龄渐长而产生、可遗传、呈渐进性发展，由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选，目前尚无有效的治疗方法。亨廷顿舞蹈病是由单基因(HTT)突变导致的神经退性疾病，这是一个理想的疾病模式，可用于研究蛋白质错误折叠如何引起选择性的神经退性病变，是以后研究多基因突变病症的基础。

建立准确模拟疾病病理及表型的动物模型，对开发治疗疾病的有效手段至关重要。小鼠作为最常见的动物模型，已被广泛地用于研究人类疾病机理和寻找临床治疗方法。然而，研究中发现，表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模型，并不能表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡的重要病理特征。因此，许多有治疗效果的药物在小鼠模型中有效，在临床上对病人往往无效。

为了探索与人类更相似的大动物能否更好地模拟神经退行性疾病，李晓江教授及李世华教授曾在2008年与美国Emory大学合作者成功地建立了世界首例转基因亨廷顿舞蹈病的猴模型，2010年，他们又与赖良学教授合作建立了首例转基因亨廷顿舞蹈病的猪模型。然而，转基因模型由于表达外源性致病基因片段的毒性过强，出生不久后死亡，不能将致病基因传代，严重限制了科学家们对其进一步探索和研究。

为了建立更能准确模拟神经退行性疾病的动物模型，他们通力合作，经过4年的努力，利用基因编辑(CRISPR/Cas9)技术，精准地将人突变的亨廷顿基因，即人外显子1中包含150 CAG重复序列精确地插入猪的HTT内源性基因中，利用成纤维细胞筛选出阳性克隆细胞，并通过体细胞核移植技术，成功培育出亨廷顿舞蹈病的基因敲入猪模型，在国际上首次建立了与神经退行性病人突变基因相似的大动物模型。