6月24日上午，全国科技大会、国家科学技术奖励大会、两院院士大会在北京隆重召开。山东第一医科大学附属肿瘤医院作为第一完成单位，中国工程院院士于金明教授主持的“肺癌放疗联合分子靶向和免疫治疗的关键机制与临床应用”项目荣获国家科学技术进步二等奖，为山东省卫生领域唯一。
图 | 于金明（来源：湖北省临床肿瘤学会）
每一届的国家科学技术奖励都备受瞩目，这不仅是因为每一个重大成果都代表获奖者突出的科研能力，更因为这些成果在一定程度上反映了我们国家的科技水平。
从目前来看，当选院士的主要门槛是三大国家科技奖，级别和含金量非常之高。如果能拿个一个二等奖，基本就和院士平起平坐了，民间说法认为获得一次国家科技一等奖或两次国家科技二等奖即获得院士报名门票，而于金明教授却一口气拿了四个（2006、2009、2017、2023），足以评选两次院士。当然，能评上院士，最根本的还是因为他在学术和临床上做出了相当深远的贡献。
于金明院士作为目前放疗专业全国唯一的院士，在国内率先开展肿瘤精确放疗研究，引领放疗发展方向。在放疗技术创新及新设备研发、多模态影像引导放疗、放疗联合免疫治疗等转化研究领域深耕数十年，并开展多中心临床研究，为规范化放疗提供循证医学证据。
于金明院士是山东卫生行业的一面旗帜，在中国国内率先提出“精确放疗”理念，掀开质子治疗新篇章，为数以万计的患者赢得宝贵生机，并带领学科成为全国高峰标杆，领导医院从名不见经传发展成为国际知名、国内领先。
于金明院士在2020年ASTRO年会上带领团队取得了显著成绩，共有14项口头报告和唯一的“国际论文奖”。这份成就归功于团队四代人的共同努力。
于院士常说：“得人才者得天下，得青年人才者得天下。”他分享了两点人才培养的经验：
首先是平台建设，没有平台就无法形成合力，科研只能停留在局部。为此，他带领团队投入1亿元资金建设放射肿瘤学实验平台。通过购买PET-CT、MRI等高端设备，并腾空整栋大楼用于放射免疫、分子影像和人工智能等项目，为癌症研究提供了坚实的基础。
其次是营造成才环境，优秀的人才需要一个能够充分展示才华的舞台。在他的团队中，年轻博士可以获得国自然项目支持，有机会出国深造，且表现优异者可通过投票提拔为正副主任或主任助理。于院士将人才培养比作“下饺子”，认为只有提供良好的平台和环境，年轻人才能迅速成长，脱颖而出。
于金明院士的成功不仅源自他的科研能力，也离不开他对人才的培养与关怀。他深信，平台和环境是人才成长的关键。
于金明院士的研究在肿瘤放疗领域经历了逐步深入与拓展，主要涉及三个领域：
肿瘤放疗与分子生物学的结合
早期的研究主要集中在肿瘤放疗的临床应用及疗效评估，随着时间的推移，研究逐渐向放射生物学机制与分子靶向治疗相结合的方向发展，探索不同肿瘤类型在放疗中的分子响应机制（如DNA修复、细胞周期、凋亡等）。
放疗与免疫治疗的联合研究
于院士越来越关注放疗与免疫治疗的结合，特别是放疗如何通过改变肿瘤免疫微环境和促进免疫逃逸机制，增强免疫治疗的效果。
精准医学与个体化治疗
随着精准医学的发展，于院士的研究开始探索如何根据患者的遗传信息和分子特征制定个性化的放疗方案，以优化治疗效果并减少副作用。
第一篇：Annals of oncology
首先介绍的是于金明以共同通讯作者身份发表在Annals of oncology题为“Prognostic value of 18F-FDG PET/CT before and after radiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma”的文章，该研究的重点是评估 18F-FDG PET/CT 扫描在局部晚期鼻咽癌患者放疗前后，作为预后指标的价值。作者回顾性分析了62名局部晚期NPC患者的数据（这些患者分别在放疗前后接受了18F-FDG PET/CT扫描），并比较SUVmax值与患者长期随访结果之间的关系。
图 | ROC曲线预测无病生存
结果发现较低的SUVmax值与更好的5年总体生存率和无病生存率显著相关。完全代谢反应的患者，其5年生存率显著高于代谢部分反应的患者。总的来说，该研究强调了功能影像学在肿瘤学中的应用潜力，不仅提高了放疗前后对疾病进展的评估能力，还为个性化治疗和精准医学的实现奠定了基础。
第二篇：Nature Immunology
干扰素刺激基因（STING）对于感知细胞质DNA和启动针对微生物感染和肿瘤的先天免疫应答至关重要。氧化还原稳态是所有生命系统中存在的氧化反应和还原反应的平衡。然而，细胞内氧化还原状态如何控制STING激活尚不清楚。
2020年7月，于金明以共同通讯作者身份在Nature Immunology上发表题为“Redox homeostasis maintained by GPX4 facilitates STING activation”的文章，主要研究了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在维持细胞氧化还原平衡中对STING激活的作用。
研究发现，GPX4维持的细胞氧化还原平衡对于STING的激活至关重要。具体来说，GPX4的缺乏会增强细胞脂质过氧化，从而特异性地抑制cGAS-STING途径。这种抑制作用导致单纯疱疹病毒1（HSV-1）诱导的先天抗病毒免疫反应受到抑制，并促进了HSV-1在体内的复制。
图 | GPX4在STING激活中作用的示意图
该研究结果表明脂质过氧化是细胞应激（例如病毒感染）过程中发生的生理过程，并暗示GPX4通过维持氧化还原稳态来许可STING激活。该研究工作揭示了STING激活的新机制，并提出了一种新的方法来调节STING依赖性免疫病理学。
第三篇： Science Advances
细胞死亡是一个古老而永恒的话题。这么多年，关于细胞死亡的研究时看时新，犹如经典之作，百看不厌，如泰戈尔诗句 “生如夏花之绚烂，死如秋叶之静美”。了解放射治疗的免疫学方面有助于设计新的治疗组合，在于院士下面的这篇研究中，则发现了 ZBP1-MLKL 坏死性级联通过增加细胞质 DNA 感应促进了辐射的抗肿瘤免疫。
2021年10月，于金明团队在Science Advances上发表题为“ZBP1-MLKL necroptotic signaling potentiates radiation-induced antitumor immunity via intratumoral STING pathway activation”的文章，文章主要是探讨细胞程序性死亡（necroptosis）如何参与肿瘤发展和辐射诱导的抗肿瘤免疫反应。
ZBP1-MLKL细胞程序性死亡通路在辐射诱导的肿瘤细胞中发挥着关键作用，它不仅增强了I型干扰素反应，还通过促进细胞质DNA积累自主激活cGAS-STING信号通路，形成了一个正反馈循环，从而推动持续性炎症反应。此外，研究还发现敲除caspase-8能够通过激活MLKL增强STING通路的激活以及辐射的抗肿瘤效果。
图 | Caspase-8的消融增强了STING通路的激活和辐射的治疗效果
这些发现揭示了放疗如何通过肿瘤细胞内在的STING通路来桥接肿瘤细胞损伤与抗肿瘤免疫反应，为提高放疗效果提供了新的策略，并为开发新的抗癌治疗手段提供了科学依据。
第四篇： Cancer Communications
IRT优于单独放疗或者免疫治疗的效果，可以发挥1+1>2的联合效应。TDLN是放疗介导的抗肿瘤免疫反应和远隔效应的关键。目前，TDLN在iRT诱导的远隔效应中的作用及机制尚不清楚。
2022年8月，于金明团队在Cancer Communications上发表题为“Pivotal roles of tumor-draining lymph nodes in the abscopal effects from combined immunotherapy and radiotherapy”的文章，这篇文章主要研究了在免疫放射疗法中，肿瘤引流淋巴结（TDLN）的功能和机制，特别是在诱导远隔效应（abscopal effects）中的作用。
这篇文章的研究亮点在于：
①构建了小鼠的双侧瘤模型，并利用手术切除肿瘤引流淋巴结(TDLN)的方法，构建了小鼠不同部位TDLN缺失模型；
②分别证实了原发和远隔肿瘤侧的TDLN在放疗、Anti-PD-1治疗、放疗联合免疫治疗(iRT)诱导的远隔效应中的重要作用；
③通过小鼠远隔肿瘤模型，阐明了TDLN在iRT中主要通过调节肿瘤免疫微环境中CD8+T淋巴细胞的激活和TAM极化发挥作用。
图 | iRT治疗后TDLN在iRT中的作用模式
研究揭示了TDLN在iRT中的关键作用，特别是促进CD8+ T细胞的浸润和维持M1/M2型巨噬细胞比例。这些发现对于理解iRT如何通过TDLN影响抗肿瘤免疫反应具有重要意义，并可能为优化iRT策略和提高其疗效提供新的视角。
第五篇： Science Advances
果然做肿瘤的就避不开单细胞测序，虽然于金明团队做单细胞比较晚，就举下图的例子来说，研究人员主要展示了流程图，基本的图谱以及比例图等，一个中规中矩的绘图，但布局和配色让人觉得很大气，简单明了！不愧是院士团队的底蕴！当然分析只能是工具，如何提出一个好的科学问题才是关键。
2023年1月，于金明团队在Science Advances上发表题为“Single-cell dissection of cellular and molecular features underlying human cervical squamous cell carcinoma initiation and progression”的文章，核心是为了揭示宫颈鳞癌发生和进展过程中的细胞和分子特征图谱。
图 | 宫颈磷癌进展图谱的构建作者对13例不同病变阶段的宫颈组织(包括NC、CIN、早期和晚期CESC)进行了scRNA-seq，并对部分细胞进行了功能验证，刻画了宫颈上皮细胞的转录致瘤轨迹，并揭示了参与CESC发生和发展的关键因素，为CESC提供了疾病诊断与预后的生物标志物和潜在的治疗靶点。
第六篇：Signal Transduction and Targeted Therapy
放射化疗是宫颈癌的有效治疗方法，它不仅影响恶性细胞，还影响肿瘤的免疫和基质区室。2023年1月，于金明团队单细胞文章两连发，同月又在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Single-cell RNA-sequencing reveals radiochemotherapy-induced innate immune activation and MHC-II upregulation in cervical cancer”的文章，研究将单细胞 RNA 测序应用于来自宫颈癌患者和邻近正常宫颈组织的配对随机对照试验前后的肿瘤活检。
图 | 宫颈癌在放化疗过程中的动态单细胞转录图谱作者团队利用scRNA-seq，在高精度分辨率下绘制宫颈癌在放化疗过程中的动态单细胞转录图谱。发现放化疗后上皮细胞的MHC-II类基因表达上调，同时诱导了具有促炎特征的单核髓源抑制细胞的增加和具有更高细胞毒性基因表达特征的CD16+ NK细胞的积累，为宫颈癌中先天免疫的激活和MHC-II的上调提供了证据。
这篇文章揭示了宫颈癌患者肿瘤组织放化疗过程中的细胞状态变化，了解放化疗诱导的局部免疫微环境重构，为改善宫颈癌的治疗策略提供了有价值的见解。
第七篇： Radiology
PET/CT作为癌症诊断、分期的重要手段，其利用正电子核素标记葡萄糖等人体代谢物作为示踪剂，通过病灶对显像剂的摄取来反映其代谢变化，从而为临床诊断提供信息。目前最常用的PET示踪剂为18F标记的FDG（18F-FDG，氟化脱氧葡萄糖），但FDG 并非癌症特异性的制剂，易受炎症、感染等影响，产生“假阳性”结果。
2023年8月，于金明研究团队在放射学和影像医学排名第一（谷歌学术h5指数）的期刊Radiology上发表高水平论著，题为“FAPI Compared with FDG PET/CT for Diagnosis of Primary and Metastatic Lung Cancer”。该研究报道了PET/CT新型示踪剂18F-FAPI对肺癌原发灶和转移灶的诊断能力，研究发现，该示踪剂对肺癌的显像准确性高于传统示踪剂18F-FDG。
图 | 研究设计
作为一位放射肿瘤学出身的医学专家，于金明院士领衔开展了多项临床试验以提高肿瘤患者的预后。学习完于金明团队至今在癌症放疗联合分子靶向治疗与免疫治疗领域取得的研究型科研成果，接下来我们简要关注一下他的团队这些年发表的以临床试验为核心的研究成果。
第八篇： Journal of Hematology & Oncology
临床上并不确定抑制PD-1/PD-L1信号通路能否延长胶质瘤患者的总生存期。随着恶性程度增加，缺氧作为一个重要特征，在肿瘤微环境中体现得更加明显。然而，缺氧对肿瘤免疫逃逸的影响仍不清楚。
2021年6月，于金明团队在Journal of Hematology & Oncology上发表了题为“The relationship between expression of PD-L1 and HIF-1α in glioma cells under hypoxia”的通信文章，主要研究了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与程序性死亡配体-1（PD-L1）在胶质瘤中的表达关系及其临床意义。
图 | 胶质瘤患者肿瘤组织中PD-L1和HIF-1α表达的关系及其对总生存期的影响研究发现
①在胶质瘤患者中，HIF-1α和PD-L1在高级别胶质瘤组织中过表达，并与患者预后不良显著相关。
②在胶质瘤细胞中，缺氧条件下PD-L1表达增加，而HIF-1α的敲低或抑制剂处理可以阻断PD-L1的增强表达。
③ChIP-qPCR分析显示HIF-1α可以直接结合到PD-L1启动子区域，证实HIF-1α在胶质瘤中上调PD-L1的表达。
综上研究表明，HIF-1α和PD-L1在胶质瘤中存在正相关关系，并为靶向HIF-1α可以提高抗PD-1/PD-L1对胶质瘤的治疗效果提供了证据。
第九篇：EClinicalMedicine
由山东省肿瘤医院于金明院士团队牵头开展的一项前瞻性II期临床试验，评估了阿得贝利单抗（Adebrelimab）联合化疗序贯胸部放疗（TRT）作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的有效性和安全性，并对肿瘤组织和外周血的基因组和循环肿瘤DNA (ctDNA)谱进行分析，探索了治疗疗效相关的biomarker，引领胸部放疗在ES-SCLC中治疗的新时代！
2024年8月，于金明团队在柳叶刀子刊EClinicalMedicine上发表了题为“Adebrelimab plus chemotherapy and sequential thoracic radiotherapy as first-line therapy for extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC): a phase II trial”的文章。
图 | 研究流程图研究结果显示阿得贝利单抗联合化疗序贯TRT一线治疗ES-SCLC具有良好的疗效和可控的毒性，有望为ES-SCLC患者的一线治疗带来新选择。在疗效相关biomarker探索中发现ctDNA清除或TP53/RB1双突变阴性的患者更有可能从一线免疫治疗序贯放疗中获益，这些数据使得ES-SCLC患者管理更加趋于精准，也为后续临床试验设计提供了参考。
于金明院士是中国放射肿瘤学领域的杰出代表，他的研究成果获得了国内外的高度认可，是国内罕见的多次获得国家科技进步奖的科学家，其中包括国家科技进步二等奖4项。除了科研影响力深远，于金明院士还为中国放射肿瘤学领域培养了大批优秀人才，推动了该领域的持续发展，例如他培养的硕士、博士和博士后达200多名。
于金明所领导的山东省肿瘤医院，从一间名不见经传的疗养院，已发展成为连续13年在全国省级肿瘤专科医院排名居首的大型肿瘤专科医院，成为我国乃至国际上重要的肿瘤诊疗中心、学术研究基地和人才培养基地。总之，他的科研精神和教育理念将继续激励后人为攻克癌症等医学难题而努力奋斗。
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