康姆昂北鼻！你那篇遭屡拒的孟德尔随机化问题应该出在这！北京中医药大学这篇7+SCI堪称版本答案，你能想到的套路都在这儿了！

大家好呀！很高兴又和大伙见面咯！2024年，你的MR文章难以发表，但是每天都看着有新的高分MR文章发表，心中难免不刺挠，从而陷入内耗，我和这些文章差在哪里？

那当然是在论证力度上！MR做完，你还可以做 共定位分析、LDSC、PheWAS 等等，今天馆长就给大家带来一篇来自北京中医药大学的高性价比文章，该团队运用MR、GWAS/TWAS数据等技术，深入研究了2200个可药物基因、端粒长度与白血病风险之间的复杂联系，欲知更多精彩请听馆长娓娓道来吧：

1、 采用了多中心的GWAS数据 ，涵盖了2,200个可药物基因和七种血细胞的端粒长度， 利用多种遗传分析方法 （包括MR分析、SMR分析、Phe-MR分析等）来评估与白血病的因果关系。 这种全面的方法论设 计提供 了 大样 本 量、丰 富的基因组覆盖，减少了混杂偏倚的风险，并增强了结果的可靠性 。

2、 通过 中介MR分析 探讨了白血病因果基因和端粒长度与白血病风险之间的潜在作用机制， 单细胞表达分析 则 提供了对候选基因在白血病中作用的深入见解。 此外，研究还诚实地讨论了其局限性，并指出了需要进一步验 证和 研究的领域 ，体现了科学研究的严谨性 。

（ PS： 研究仅包括欧洲人群，其结果 的普适性 可能受限，需要在其他种族或人群中进行验证。此外，研究可能未能充分考虑非遗传因素对基因和端粒长度的影响。是缺点也是我们前进的方向， MR作为目前大火的工 具之一，馆长这里有超多高分思路与新颖的选题方向，赶快扫码联系馆长一起学习吧！迫不及待发高分啦！）

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题目 ：来自多个队列的遗传分析表明，2200 个可成药基因、端粒长度和白血病之间存在因果关系

杂志 ： Computers in Biology and Medicine

影响因子 ：IF=7.0

发表时间 ：2024年08月30日

后台回复“ 666 ”获取原文献，编号20240923

研究背景

白血病是一种血液癌症，其特点是异常白细胞的过度增殖，导致在骨髓和其他器官中积累。尽管存在放疗、化疗和免疫疗法等治疗手段，急性白血病患者的预后仍然不佳，特别是老年患者。此外，尽管造血干细胞移植可能提供治愈机会，但供体缺乏和相关风险限制了其应用。端粒长度与多种疾病相关，但其与白血病的关系尚不明确。

研究思路

首先，通过整合多个队列的GWAS数据和eQTL数据，构建了分析基础。接着，利用Mendelian randomization方法，以遗传变异作为工具变量，减少混杂因素的影响，探索端粒长度与白血病之间的潜在因果关系。此外还运用了中介分析来评估端粒长度是否在药物靶点基因和白血病风险之间起到中介作用。以下为研究流程图：

数据来源

主要结果

1. 致病基因的鉴定

在FinnGen队列中，研究者对2,200个可成药基因进行MR分析，通过 IVW 方法初步鉴定了32个LL潜在因果基因（图2A），以及21个ML潜在因果基因（图2B）。经过 方向性测试、敏感性分析和LOO分析 ，最终确定了29个LL候选药物靶点基因和20个ML候选药物靶点基因。为增强MR发现的可靠性，使用Lee Lab队列的GWAS数据进行了 重复分 析和荟萃分析，进一步确认了14个LL和11个ML的潜在治疗靶点基因（图3A–B）。

图2 2200个药物基因的MR结果与白血病风险

图3 FinnGen队列和Lee实验室队列MR估计的荟萃分析结果

2. SMR分析和HEIDI试验

在对14个LL因果基因进行 SMR分析 和 HEIDI测试 中，13个基因与LL风险的关联得到加强（图4A–N）。 HEIDI测试 显示，除了MLKL表达与LL易感性的关联外， 其他关联均非由遗传连锁导致 。进一步分析发现，包括MLKL在内的四个基因表达与MLKL的eQTL SNP (rs34407409) 相关联，表明 MLKL表达与LL易感性的关联存在轻微的横向多效性 。对于ML的11个候选靶点，7个基因通过了SMR分析 （P<0.05 ）和HEIDI测试（P>0.05），表明 这些基因表达与ML风险相关且不受遗传连锁影响 （图5A–N）。

图4 14个药物基因与淋巴性白血病的MR分析结果

图5 11个药物基因和髓系白血病的MR分析结果

3. 端粒长度与白血病的因果关系

研究者通过严格筛选IVs，利用187个SNPs作为七种血细胞端粒长度的工具变量。初步MR分析 支持遗传预测的白细胞端粒长度增加与LL和ML风险增加有关 （图6A）。 敏感性分析 显示潜在的异质性和横向多效性很小（P > 0.05）。 多变量MR分析 表明，白细胞端粒长度对LL有直接影响，独立于其他血细胞端粒长度（图6B）。这些结果表明， 白细胞端粒长度单独与LL之间的正向因果效应是稳健的 。

图6 端粒长度与白血病的MR分析结果

4. LDSC和共定位分析

LDSC分析 显示白细胞端粒长度和LL具有显著的遗传性，表明遗传变异对白细胞端粒长度和LL有显著的遗传贡献。 双变量LD评分回归 进一步确认了白细胞端粒长度和LL之间存在显著的正向遗传相关性（rg = 0.309, P = 0.0001），增强了MR发现的可靠性。 共定位分析 提供了强有力的证据（PPH4 = 0.997），表明 白 细胞端粒长度和LL在基因组位点上共享相同的因果变异 （图7）。

图7 端粒长度与白血病共定位分析结果