原创 | 加速审批、加速撤市

今天罗氏宣布将主动撤销其PD-L1抗体Tecentriq在膀胱癌二线的使用。这是T药获得的第一个适应症，2016年因在一个310病人参与的单臂临床试验中产生15%应答率被FDA提前4个月通过快速审批通道批准，但条件是要做一个上市后三期试验显示比标准化疗延长患者寿命。2017年罗氏完成了这个叫做IMvigor211的三期临床，但T药作为二线疗法并未比标准疗法延长总生存期，当时的解释是化疗组表现超常。现在T药与化疗组合疗法在这个人群的三期临床IMvigor130在进行中，另外T药在膀胱癌一线的标签依旧有效。

这是今年第四个主动撤销的PD-1/PD-L1药物通过加速审批通道获得的适应症，据说FDA开始严管加速审批上市药物的验证性三期临床问题。虽然这些撤销都是厂家自愿的，但都是与FDA沟通后做出的决定、沟通内容可想而知。AA审批通道的诞生是为了缺少有效疗法严重疾病患者能尽早使用有一定疗效信号的药物，前提是上市后必须及时做能证明真正价值的三期临床。如果无效应该马上撤市，与上市速度同样重要的是撤市速度、因为支付部门和消费者是冒一定风险使用这些产品的。好借好还、再借不难。

这个审批通道的出现来自患者对新药的天然期待、对于PD-1这种百年一遇药物的期待就更加过于乐观。很多人以为只要叫新药就应该有一定疗效、显示一定应答率的就更应该有效，所以慢慢吞吞做完三期临床再上市是对很多严重疾病患者的犯罪。这个思维也是同情使用、21世纪治愈法案等近年出现新规定的民众基础。但实际上一个新药要在对照试验中显示比标准疗法更安全、有效是个极高的门槛，与单臂试验应答率比如同七番战获胜与一场比赛得高分的区别。即使验证三期成功AA药物留在市场上都不一定合理，因为现在的标准疗法可能已经改变、而AA药物因为地位特殊并不会作为新标准疗法的阳性对照。

AA审批通道从诞生就有自相矛盾的成分。因为你药物疗效信号越强、患者越不愿参加双盲对照临床试验冒被分到对照组的风险，反过来疗效信号越弱就越令加速上市缺少科学基础。还有厂家既然已经可以在市场上随便卖AA药物，自然也就失去了做对照试验的动力，Exondys51是个典型例子、上市四年多了三期还遥遥无期。有些AA药物疗效验证很不现实、如K药泛组织肿瘤疗效可能永远不会得到真正验证。过去FDA对AA药物的关注度不够，一是对厂家完成三期的进度缺少监管、另外三期失败后也通常是睁一眼闭一眼。另外FDA一个适应症同时批准多个同类药物AA也引起不少质疑，第一个上市是因为患者已经山穷水尽、你接二连三批准同样缺少数据的药物就没有道理了。

PD-1药物则大幅度地增加了AA药物的上市规模，据统计K药一个产品就占了AA批准适应症的14%。PD-1这样在实体瘤相对安全、又应答深度持久的新药制药界难得一见，患者更是望之如时雨、连很多非英语患者也知道PD-one。但现在回头看我们是过分高估了PD-1药物疗效、也过分高估了我们的知识，后来很多适应症的头对头比较中PD-1药物都被标准疗法逼平。消费者、支付部门与厂家使用AA药物的这个协议有一部分是对FDA的信任，FDA相当于合同担保人。现在FDA施压厂家撤回无优势标签是对患者和支付部门的负责、也督促厂家开发真正的创新药物，从长远看是双赢的选择。