利用可见光诱导的脱羧烯丙基化反应，实现 (25S)-Δ
4
-dafachronic acid和脱硫酸酯boophiline的简明合成
基于骨架的相似性，作者选择廉价易得的胆酸作为初始原料进行合成。首先，作者对目标分子进行逆合成分析，他们设计了两种策略，其一是直接的脱羧烷基化策略，即化合物
6
或
7
与含有手性甲基的化合物
5
进行脱羧烷基化反应，直接引入手性甲基。另一种有效的策略是在可见光照射下，烯丙基砜试剂
9
与氧化还原活性酯
7
发生脱羧烯丙基化反应，随后串联不对称氢化反应构筑手性甲基。
图1.
逆合成分析（来源：
Org.
Chem.
Front.
）
首先，作者对直接脱羧烷基化策略进行尝试，他们首先尝试了MacMillan课题组发展的光氧化还原/镍协同催化体系，化合物
5
与
6
发生直接脱羧烷基化反应，能以30%的收率得到所需的产物
10
。但
13
C-NMR显示，得到的产物为比例为1:1的非对映体。随后，作者尝试了金属镍催化的还原偶联反应，能以10-13%的收率获得目标产物
10
，但是其C-25位手性甲基也发生了部分消旋化。接着作者又尝试了Baran课题组发展的镍催化的氧化还原活性酯与有机锌试剂的偶联反应。他们把(
S
)-Roche酯转化为具有较高反应活性的锌试剂
11
，并与化合物
7
进行反应，能以28%的收率得到手性完全保留的产物。然而经过对不同类型镍催化剂、配体和溶剂的进一步筛选，反应收率并没有得到显著提高。
图2.
通过直接脱羧烷基化策略构筑手性甲基（来源：
Org.
Chem.
Front.
）
随后，作者对可见光诱导的脱羧烯丙基化策略进行了实验尝试。虽然陈以昀课题组已经通过光氧化还原催化策略报道了类似的反应，但作者想要开发一种无光催化剂的转化。受Aggarwal、陈以昀以及尚睿等课题组开创性工作的启发，作者提出Hantzsch酯(HE)和氧化还原活性酯可以形成电子给受体(EDA)复合物，在可见光照射下生成烷基自由基，烷基自由基随后可与烯丙基砜化合物发生反应实现脱羧烯丙基化反应。具体实验中，在蓝光照射下，化合物
7
和
9
在三当量的Hantzsch酯存在下，以DMA为溶剂可以42%的收率得到目标产物。当在体系中加入三个当量的三乙胺时，收率可以提高至70%。
表1.
可见光诱导的脱羧烯丙基化反应条件筛选（来源：
Org.
Chem.
Front.
）
在完成了关键步骤的探索后，作者开始了对目标分子的合成。首先，从石胆酸
3
出发，经过Jones氧化和DCC缩合反应，可以很容易地制备出氧化还原活性酯
7
。在标准的光诱导脱羧烯丙化条件下，以69%的收率得到了所需产物
13
。化合物
13
水解后，在NaHCO
3
和PPh
3
存在下，以(
S
,
Sp
)-RuPhox-Ru为手性催化剂，在20 bar H
2
条件下对丙烯酸进行不对称氢化反应，可以优秀的产率(99%)和非对映选择性（>20:1 d.r.）得到目标产物手性羧酸
14
。最后，化合物
14
经IBX氧化得到最终的目标产物(25
S
)-Δ
4
-dafachronic acid，总路线包括六步，总收率为29%。
图3.
6步合成天然产物(25
S
)-Δ
4
-dafachronic acid（来源：
Org.
Chem.
Front.
）
对于目标分子
2
，作者选择以猪去氧胆酸
4
为初始原料进行合成。化合物
4
依次经过甲酯化、对甲苯磺酰基保护C-3和C-6羟基得到化合物
15
。随后，该化合物在醋酸钾存在下在冰醋酸溶液中回流同时发生6α-tosylate消除和C-3 Walden翻转，得到化合物
16
，产率为61%。随后，通过连续的水解、DCC缩合反应，可以制备氧化还原活性酯
17
。在标准的光诱导脱羧烯丙化条件下，可以78%的收率得到目标产物
18
。接下来，化合物
18
经水解得到丙烯酸化合物
19
。为确定目标产物在C-25位置的绝对构型，作者使用了两种构型的RuPHOX-Ru催化剂对化合物
19
进行了不对称氢化反应，以优异的产率和非对映选择性得到化合物
20
和
22
，随后二者分别与
L
-异亮氨酸反应完成最后的合成，得到两种异构体。最后，通过与天然产物分离文献中
13
C-NMR谱的比较，确定其C-25绝对构型为
R
。总合成路线包括九步，总收率为14%。
图4.
9步合成天然产物desulfated boophiline（来源：
Org.
Chem.
Front.
）
在上述两个天然产物合成中，作者已经验证了新发展的可见光诱导的脱羧烯丙基化反应的实用性。作者认为，新发展的反应操作简便，条件温和，应该可以应用于复杂天然产物后期修饰中。于是作者首先挑选了几种有代表性的简单一级、二级、三级羧酸，进行脱羧烯丙基化研究，发现都能以中等到优秀的收率给出目标产物。进而作者利用新发展的反应，对一些复杂的药物分子和天然产物，如：舒巴坦、谷氨酸、樟脑酸、脱氢松香酸、甜菊醇、齐墩果酸等分子，进行了后期脱羧烯丙基化修饰，反应都能顺利进行，收率普遍在中等到良好，且大多数情况下都能得到较好的非对映选择性。
表2.
脱羧烯丙基化反应底物拓展（来源：
Org.
Chem.
Front.
）
接着通过UV-Vis实验、自由基钟实验，作者对该反应的机理进行了初步验证，并提出以下机理：氧化还原活性酯与Hantzsch酯相互作用形成EDA复合物，该复合物通过光致电子转移(PET)生成烷基自由基和Hantzsch酯自由基阳离子。产生的烷基自由基被烯丙基砜捕获，然后发生β-裂解，即可得到所需的烯丙基化产物。
