干货 | 关于高变异药物生物等效性研究的考虑

相同试验设计条件下，两制剂等效性检验中检测指标的变异度越大，则所需受试者例数越多，只有保证足够的样本量方能达到一定的把握度，按照规定的显著性水平，对生物等效性结论做出明确的判断。

对于高变异药物，选择通常的18-24例受试者显然不够，以变异度为30%的药物为例，采用两制剂、两周期、双交叉试验设计进行生物等效性检验时，样本含量 至少应为40例，其等效性评价结论才可以达到80%的把握度，欲达到90%的把握度，则需要至少54例。增加样本量是解决高变异药物生物等效性评价最直接 有效的方法，但同时也使试验成本大大增加，试验的操作难度增大，并且存在伦理学和试验管理等问题。

以两制剂生物等效性评价为例，两周期双交叉试验设计不能提供个体内变异和个体与药物的交互作用信息，可采用如下四周期、重复交叉试验设计：
第一周期　　　T   R
第二周期　　　R   T
第三周期　　　T   R
第四周期　　　R   T
对于变异度为30%的药物，采用重复双交叉试验设计，选择22-28例健康受试者进行生物等效性评价，即可获得满意的把握度，但试验周期的延长同样存在易造成试验成本增加、试验难以管理及数据脱落等问题。

前述两种方法都存在着试验成本增加、伦理上受试者承担了更多的风险、试验难以管理的缺点，因此探索不增加样本量的方法一直是大家更为关注的目标，放宽等效性判断的限值就是这样实际有效的方法，FDA有关专家将该方法又分为静态放宽、固定样本量的放宽及比例标化平均生物等效性等几种方 式。

（1）静态放宽( Static Expansion )：由于生物等效性的样本量主要取决于个体内变异度最高的检测指标，通 常情况下，Cmax采用实测值，且受采样时间和采样频率等因素影响大，故变异最大。药政部门可根据情况硬性制定放宽的认可标

准，FDA现行的关于Cmax 的等效性判定标准是应在80％~125％范围，对于高变异药物FDA 建议将其放宽为70％~143％。而我国目前采用的等效性判断标准，无论是否属于高变 异药物，对Cmax实际已采用了较宽范围（70％~143％），较FDA现行的80％~125％和EMEA现行的75％~133％均更为宽泛。

（2）固定样本量的放宽( Expansion Based on Fixed Sample Size )： 即选用18-24例健康受试者，将参比制剂自身进行两周期交叉设计进行生物等效性试验，按常规的生物等效性评价方法进行统计学分析，得到AUC和Cmax 的90％置信区 间，对于高变异药物，此置信区间应比通常的置信区间范围标准更宽。以此置信区间作为等效性判断的标准，相同受试者经过一定的洗脱期，再次进 行受试制剂与参比制剂的生物等效性试验，评价两制剂是否等效。该方法的缺点是对制剂间客观存在的微小差异考虑不够充分，假如受试制剂与参比制剂间存在着微 小的、无临床意义的差别，即两种制剂治疗等效，但按首次交叉试验中参比制剂自身比较确定的等效范围标准判定，极可能得出受试制剂不符合等效要求的结论。

（3）比例标化平均生物等效性（ Scaled Average Bioequivalence ）：该方法是根据参比制剂的个体内变异，成比例放宽等效性判断的限值，具有更强的科学性和可操作性。简言之，可假定等效范围限值是随参比制剂个体内变异变化而变化的函数。通常情况下，对于非高变异药物（σ≤σ0），如两制剂生物等效，应有：
-BEL0≤（μT-μR）≤BEL0
σ是药物个体内变异的实测标准误，σ0为事先确定的个体内变异的判断常数。