【科睿唯安】2017年第一季度制药行业的重要交易

原文作者：ElisabetCrucesC

中文编译：墨菲

在2017年第一季度， Cortellis竞争情报数据库增加了1，073项新交易。比上一季度（1,022项）略有增加且与去年同期的数量（1,141）相仿。但是本季度超过5亿美元的交易比上季度显著增加（17比12）。本文将着重介绍过去一个季度内发生的价值最高和令人瞩目的交易，也选取了交易收益最多公司的一些交易。将介绍里程碑进展，期权和有影响的交易终止，同时也对下一个季度的药界许可活动做一个早期的展望。

在2017年第一季度有41宗高价值的新伙伴关系形成，价值超过一亿美元，其中有17宗可能从主要合作中获得5亿美元及以上的收入。

艾尔健在这一季度披露的交易价值最高，包括Assmebly生物科学公司的临床前微生物组候选药物的独家全球权利。项目将通过Assembly的Gemicel平台技术开发，治疗炎症性肠病（IBD）和肠道激惹综合征（IBS），药物有ABI-M201用于溃疡性结肠炎,ABI-M301用于克隆氏病及另外两个治疗IBS伴随腹泻，IBS伴随便秘或均伴随的IBS。Assembly保留在美国和中国共同推广的权利，艾尔健支付首期5千万美元，Assembly也获得6.3亿美元的开发费用和21.5亿美元的商业里程碑加分红，7千5百万美元用于研发至概念证明研究，总体由艾尔健与Assembly共同分担（前者2/3，后者1/3）。在2016年，艾尔健已经花费15.2亿美元从Medimmune处获得了治疗IBS的MED-2070。

艾尔健的产品管线覆盖眼科疾病，尤其是视网膜疾病也通过获得5个Editas医药的CRISPR基因组编辑项目的独家权利进行了扩张，其中包括先天性黑朦10（LCA10）的临床前项目，首期付款9千万美元，每个项目超过2亿美元的里程碑及其他费用以及分红。

Perrigo 将其Tysabri(natalizumab)的分红权剥离，转给Royalty 制药属下的RPI财务信托，获得了22亿美元的现金和6.5亿美元的可能里程碑支付，Perrigo将焦点转向面向消费者和药物处方业务。Perrigo已于2016年11月宣布寻求Tysabri分红权利的替代策略，Tysabri是一种由百健推广的人源化单克隆抗体，最初由Elan共同开发，主要用于多发性硬化，2016年的年销售为19.638亿美元。位于爱尔兰的Perrigo 于2013年12月通过并购Elan获得了Tysabri，为此花费了86亿美元。经过这次交易，Royalty制药最终获得了重磅药Tysabri；2013年该公司出价78亿美元给Elan（最初为65亿美元），但是遭到Elan公司董事会的拒绝。

Valeant继续推进其拆分计划以简化和资助其运营模式并于本季度将CeraVe,AcneFree和AMBI皮肤护理品牌销售给欧莱雅，获利13亿美元现金。CeraVe品牌于2016年的年收入为1.36亿美元，包括几个皮肤护理产品如清洁液和保湿液，AcneFree产品包括OTC清洁液和痤疮治疗，而AMBI品牌则包括脸部和身体的乳液，清洁液和保湿液。

Valeant也将全资拥有的子公司Dendreon制药卖给中国的三胞集团，获得8.199亿美元。Dendreon推广Provenge，这是一种用于治疗转移性趋势抵抗的前列腺癌的自身细胞免疫治疗。2016年的收入为3.03亿美元。交易有望于2017年上半年完成。

Immunomedics的sacituzumabgovitecan(IMMU-132)是一种偶联伊立替康的hRS7IgG单克隆抗体，可以靶向TROP-2，目前处于三阴性乳腺癌的I/II临床试验阶段，该药吸引了西雅图基因技术的注意（图1）。根据有条件完成的协议，Immunomedics将获得2.5亿美元首期交换美国，加拿大和欧洲的权利，另外5千万美元首期交换其它地区的权利；5千7百万美元的股票，17亿美元的里程碑加分红。Immunomedics保留在美国共同推广这一抗体的权利，预计将于2017年末或2018年初上市。

施维雅通过合作开发5个免疫肿瘤双特异项目获得Pieris的Anticalin技术，包括Pieris的靶向PD-1的双特异检查点抑制剂PRS-332的临床前项目，不包括其领先的PRS-343，合作可能扩展到另外的3个项目，可以联合施维雅的抗体产品线。Pieris保留PRS-332和其它3个项目的美国权利并获得3千万欧元（约3千1百30万美元）首期，PRS-332的3.24亿欧元（约3.38亿美元）的里程碑和其它项目1.93亿欧元（约2.01亿美元）的里程碑加分红。

瑞士诺华从Ionis 的子公司Akcea 治疗处获得两项处于临床阶段的LICA(配体偶联的反义)二代反义药物,AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx,诺华支付2.25亿美元的早期付款（7千5百万美元首期，1亿美元股票和随后18个月的5千万美元的期权投资），3亿美元授权费，11.3亿美元的里程碑加分红。于2017年3月，一项靶向载脂蛋白A的AKCEA-APO(a)-LRx的IIb期试验启动，治疗低脂蛋白血症及发生的心血管疾病。而靶向载脂蛋白C的AKCEA-APOCIII-LRx目前处于治疗高甘油三酯血症的I/IIa 研究中。

搁置双方已有的专利争议，百健和Forward达成一项解决和转让Forward拥有的IP的协议，这项IP涉及百健产品中含有的活性药物成份富马酸二甲酯。协议价值12.5亿美元以及百健产品销售可能产生的分红，产品包括重磅药物Tecfidera以及其它用于多发性硬化的DMP产品。但是近期美国的专利审判及上诉委员会发现Forward所诉其专利覆盖每日480mg DMF (Tecfidera的批准剂量)治疗多发性硬化的说法可能由于缺乏足够的文字描述而不成立，这将使得百健可以避免未来的分红支付。

赛诺菲在本季度同时签署了2项高价值协议。年初获得了ImmuNex的INX-021，一种抗CD40L的拮抗剂和再加工抗体，用于自身免疫疾病，包括狼疮和多发性硬化。ImmuNext获得5亿美元的里程碑付款和分红。

随后在3月，赛诺菲所属的赛诺菲巴斯德集团获得了阿斯利康所属的MedImmune公司拥有的MED-8897，这是一种与表达于病毒及被感染细胞的RSV融合蛋白相结合而中和呼吸道合胞病毒（RSV）的单克隆抗体，目前处于RSV感染的II期试验中。MedImmune将获得1.2亿欧元（约1.263亿美元）及4.95亿欧元（约5.21亿美元）的里程碑付款。

Merrimack为了实现其研发转焦点战略，将肿瘤资产转手给益普生，包括Onivyde，一种纳米脂质体包裹的伊立替康脂质体注射液，目前已上市，用于联合氟尿嘧啶和亚叶酸治疗含吉西他滨方案治疗后进展的转移性胰腺癌；也包括仿制脂质体阿霉素注射液。Merrimack将获得10.25亿美元现金，含5.75亿美元首期和4.5亿美元可能的里程碑付款，还包括将Onivyde美国以外/台湾的权利转让给希尔制药相关的3千3百万美元净里程碑支付。

安进获得Immatics的 XPRESIDENT靶点发现和T细胞受体（TCR）项目以结合其双特异T细胞结合（BiTE）技术用于治疗不同肿瘤。Immatics的 XPRESIDENT靶点发现技术用于验证可用于T细胞靶向的候选肿瘤相关肽（TUMAP）。安进支付Immatics 3千万美元首期和每项5亿美元的里程碑及分红。

在完成价值4.65亿美元与Palatin的治疗性欲低下药物Rekynda (bremelanotide)的交易后，AMAG继续扩展其女性健康资产，获得了Endoceutics的 Intrarosa (普拉睾酮)在美国的独家权利，这是一种FDA批准的可用于停经引起的中重度性交困难的阴道内应用的普拉睾酮。Endoceutics将获得5千万美元首期支付，60万AMAG的股票，9.15亿美元支付（包括8.95亿美元里程碑）及分红。

Incyte获得了Calithera小精氨酸酶抑制剂用于血液病和肿瘤适应症的权利，包括CB-1158，目前处于I期肿瘤单药试验中，未来可能与肿瘤免疫治疗药物联合。Calithera获得首期4千5百万美元，4.3亿美元的里程碑（如果获利分享获得执行）或7.5亿美元（如果获得分享未执行），8百万美元的股票和分红。

施贵宝，小野制药和默克制药达成一项解决纠纷和专利转让的协议，以解决关于默克Keytruda(pembrolizumab)的专利纠纷，这是一种程序性死亡受体-1（PD-1）抗体，适用于不同肿瘤，包括进展期非小细胞肺癌和进展期黑色素瘤，2016年的销售额为14.02亿美元（2015年为5.66亿美元）。2005年，Medarex公司（先属于施贵宝）和小野公司合作开发用于治疗癌症的PD-1抗体Opdivo(nivolumab)，声称Merck销售的Keytruda侵犯了其公司关于PD-1抗体治疗癌症的专利。根据协议，施贵宝和小野将从默克处获得6.25亿美元的首期及分红（施贵宝75%，小野25%），计算是基于2017年到2023年Keytruda净销售的6.5%，2024年到2026年的2.5%。此外，各方确认各自关于PD-1的专利。

CSL获得了Momenta制药的M-230，这是一种处于临床前阶段的选择性Fc受体免疫调节剂（SIF3），可用于治疗自身免疫疾病，计划于2017年进入临床试验阶段。Momenta获得5千万美元的首期，5.5亿美元的里程碑，50%或30%参股美国的权利，在美国共同推广的权利，分红及美国以外的里程碑付款。此外，双方也在其它Fc多聚体蛋白方面有相似的财务合约（利润分享，美国的共同推广权和美国以外的分红和里程碑）。

在过去的第一季度，令人瞩目的交易数字均来自那些大的生物制药公司，包括武田，施贵宝和默克。以下是一些交易的总结。

武田继续其2016年发布的策略，即成为专注肿瘤，胃肠道和中枢神经系统疾病以及疫苗领域的研发组织，并签署了多项协议（图2）。在本季度，武田与日本创新网络公司（INCJ）和Medipal控股一道成立合资的Scohia制药，获得了8个武田的项目，涉及肾病，代谢和心血管领域，其中有TAK-272(一种口服的肾素抑制剂，处于治疗早期糖尿病肾病/高血压的II期临床阶段),TAK-792(一种口服的肠激酶抑制剂，处于治疗肥胖的I期临床阶段),TAK-094(一种皮下应用的胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽受体(GIPR)，处于治疗糖尿病的临床前阶段)，及其它5个未披露的处于临床前或药物发现阶段的药物。Scohia属于INCJ控股70.5%的子公司，但是武田持有19.5%的股份，Medipal持有剩下的10%。

在肿瘤领域，武田获得了Exelixis的Cabometyx/Cometriq(cabozantinib)在日本的独家权利，可以开发所有可能的适应症，包括进展期肾细胞癌（RCC）。为此支付2.28亿美元，包括5千万美元首期，1.78亿美元的里程碑和分红。Cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向MET,VEGFR2,RET,AXL,Kit和Flt3。目前用于治疗进展期或转移性髓样甲状腺癌和进展期肾癌，2016年的销售为1.354亿美元，2015年为3千4百20万美元。益普生花费8.65亿美元获得了美国和日本以外的权利。

除了扩展癌症产品线以外，武田也与Maverick治疗公司(由Harpoon治疗公司拆分,两者均为MPM资本旗下的公司)签订了5年的协议，开发Maverick的T细胞结合平台。武田出资1.25亿美元，包括首期期权，股票和研发资金，期望应用这一平台改善T细胞再引导治疗癌症的应用性。武田也获得了5年合约结束以后收购Maverick的权利，交易额未披露。

本季度默克也展现出高频次合作，达成多项与人源化IgG4抗PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)相关的合作。包括前文提及的与施贵宝/小野达成的6.25亿美元专利合同。默克选择与Aduro合作，评估Aduro的CRS-207与Keytruda的联合，CRS-207是一种基于活体减毒单核细胞李斯特菌的疫苗，目前处于治疗既往至少两种治疗失败的转移性胃癌的I期临床试验中。BerGenBio的BGB-324也被默克选中，这是一种口服的小分子Axl酪氨酸激酶抑制剂，目前与Keytruda联合进行两项II期试验，分别用于进展期非小细胞肺癌和局部进展或不可切除的三阴性乳腺癌，预计2018年中获得研究结果。BerGenBio将申办试验而默克将提供Keytruda，双方分享临床研究获得的数据。

默克也投资加强其药物发现阶段的产品线，通过与HitGen合作，使用该公司基于DNA编码数据库设计，合成和筛选技术以研究新化合物用于由默克选择的多个治疗靶点，首期及里程碑支付未披露。

Cerveau技术公司获得了默克的MK-6240的独家权利，这是一种用于正电子发射层描检查脑部神经原纤维缠结的成像药物，对于几种神经退行性疾病十分重要，包括阿尔茨海默病。Cerveau计划于2018年早期开展III期试验。默克获得了未披露的授权，里程碑以及分红。

与默克相同，施贵宝也签署了多项关于其全人IgG4单克隆抗体PD-1Opdivo(nivolumab)的合作。Exelixis和施贵宝将在一项一线治疗肾细胞癌的III期试验中评估Cabometyx/Cometriq(cabozantinib)联合Opdivo,加用或不加用Yervoy(ipilimumab)的疗效。Yervoy(ipilimumab)是一种针对CTLA-4的人IgG1kappa单克隆抗体。也会在膀胱癌，肝细胞癌和其它肿瘤中开展研究。此前，施贵宝在审核已有的临床数据以后，终止在美国申请联合Opdivo与Yervoy一线治疗肺癌的加速审批申请。

施贵宝和杨森生物技术将联合Opdivo与杨森的Darzalex，一种靶向人CD38的人IgG1kappa单克隆抗体，目前处于治疗多发性骨髓瘤和实体瘤的Ib/II试验阶段，瘤种包括非小细胞肺癌，胰腺癌，结直肠癌，三阴性乳腺癌和头颈癌。2016年，对一项正在进行的I期研究进行扩展，联合Opdivo与Darzalex治疗多发性骨髓瘤。两家公司已与2016年7月达成合作，研究Opdivo联合JNJ-64041757治疗非小细胞肺癌，后者是一种基于双删除的活体减毒(LADD)单核细胞李斯特菌的免疫治疗。

2017年第一季度获得最多里程碑付款的公司有阿斯利康，Phenex制药和Incyte（分别为1.3亿，1亿和6千百万美元）。其他公司也得到了各种里程碑付款，包括Genmab,Spark治疗,Innate制药,Calithera,Zealand和Bionomics（表1）。

Siliq(brodalumab)在美国获批，阿斯利康从Valeant处得到1.3亿美元，这是一种拮抗白介素受体17A的全人单克隆抗体，用于治疗中重度斑块状银屑病。在美国上市以后，双方将分享利润。Valeant于2015年9月从阿斯利康获得除日本和其他亚洲国家（目前由协和发酵麒麟拥有）以外的全球权利，价值4.45亿美元。2016年7月，Valeant将欧洲的权利归还给阿斯利康，目前由LEO制药拥有。

表1: 2017年第一季度最高支付排名

GS-9674的数据阳性，Phenex从吉利德获得1亿美元现金，这是一种口服法尼醇X受体（FXR）拮抗剂，用于非酒精性脂肪肝炎。双方于2014年12月达成协议，价值4.7亿美元。

Olumiant(baricitinib)是下一代小分子JAK-1和JAK-2激酶抑制剂，在欧洲获准用于中重度活动性类风湿关节炎，为此礼来支付Incyte 6千5百万美元。双方于2009年12月签约，价值8.55亿美元。

Darzalex(daratumumab)的销售在一个日历年内达到5亿美元后（2016年销售为5.72亿美元，2015年为2千万美元）,Genmab得到杨森支付的2千5百万美元。双方于2012年8月达成协议，价值11.35亿美元。

Agenus从Incyte获得2千万美元，资金是关于INCAGN-1876(一种抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体GITR拮抗剂，处于治疗进展期或转移性实体瘤的I/II期临床试验阶段)和INCAGN-1949(一种抗OX40拮抗剂，处于治疗进展期或转移性实体瘤的I/II期临床试验阶段)的临床开发。双方于2015年1月合作开发4个检查点调节剂项目和应用Agenus的Retrocyte演示抗体发现平台开发检查点抗体。目前价值6.3亿美元。

进行中的SPK-9001的I/II期试验达到了既定的安全和疗效里程碑，Spark治疗因此获得辉瑞的1千5百万美元。这是一种可以编码Padua高活性的人凝血因子IX的生物工程处理后的腺相关病毒载体变异株，用于B型血友病。Spark和辉瑞于2014年12月达成了价值2.8亿美元的合作。

Lirilumab联合Opdivo(nivolumab)治疗头颈鳞癌的I/II期研究显示了初步疗效，施贵宝支付Innate制药1千5百万美元。双方于2011年7月签订了价值4.65亿美元的合作。

Calithera生物科学与Incyte签署价值8亿美元关于CB-1158的交易后的2个月，由于获得了CB-1158一期肿瘤研究药动和药代数据而获得了第一笔里程碑付款，价值1千2百万美元。

欧洲批准Suliqua(lixisenatide加甘精胰岛素)联合二甲双胍治疗II型糖尿病以改善二甲双胍单用或联合另外一种口服降糖药或基础胰岛素无法控制的血糖。Zealand得到赛诺菲支付的1千万美元，双方于2013年6月签署协议，目前价值3.25亿美元。

在α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)阳性别构调节剂治疗阿尔茨海默病的临床试验有第一例接受治疗的受试者后，默克支付Bionomics公司 1千万美元。协议于2014年6月签署，价值5.26亿美元。

本季度有一些期权终止和执行，包括放弃。

Endo与BioDelivery 国际科学公司关于Belbuca（一种结合可生物降解的粘膜粘附技术的丁丙诺啡的透粘膜剂型，丁丙诺啡是一种部分阿片受体激动剂）治疗疼痛的价值1.8亿美元的合约。这一终止是执行Endo于2016年12月关于解散美国疼痛品牌销售团队并将资源转向其他美国品牌包括Xiaflex的战略决策。

百健将amiselimod(MT-1303)，一种靶向1-磷酸鞘氨醇受体的口服药物，返还给三菱田边。这一决定是执行百健的战略调整，其已于2016年第三季度决定终止该药的开发。双方的合约于2015年9月签署，价值5.44亿美元。

Vivus从赛诺菲处拿回Stendra(avanafil)的商业化权利，这是一种治疗勃起功能异常的口服PDE 5抑制剂，区域包括非洲，中东，土耳其，英联邦和俄罗斯。赛诺菲继续为Vivus生产Stendra(avanafil)以避免对该药的批准状态有负面影响，尤其对于俄罗斯和中东地区。合同签署于2013年12月，价值6千1百万美元。

百健行使了获得Amunix公司的重组IX因子产品的权利，该产品结合了Amunix的XTEN技术以延长该药的半衰期。Amunix获得125万美元的首期，1，725万美元的里程碑和分红。双方于2011年3月签署协议，包括Amunix用于治疗血友病的全重组血液因子，即IX因子，VIII因子和VIIa因子，合作金额未披露。

Heidelberg行使了从MaxDelbrück生物医学中心（MDC）获得多种B细胞成熟抗原（BCMA）抗体的权利。Heidelberg得到MDC的HDP-101，一种BCMA抗体候选药物，计划于2018年底开始临床开发。双方于2016年9月签约，金额未披露。

在治疗慢性鼓膜穿孔的临床前数据显示阳性以后，安斯泰来获得了Auration生物技术的AU-935授权。该研究由安斯泰来开展，协议签署于2015年10月。Auration将获得未披露的首期，里程碑和分红支付。

ImmunoGen放弃行使与Biotest在美国共同开发BT-062的权利，但是继续于2016年7月签订的合约。合约规定Biotest有权将ImmunoGen的肿瘤激活的前体药物(TAP)技术与抗体结合开发治疗包括多发性骨髓瘤在内的抗肿瘤新药BT-062，靶点未披露。合约总价3，650万美元。

生命科学市场在第二季度的第一天仍然进行转让活动显示一个可预期的时期。施贵宝尤其令人瞩目，开始了一项与百健的独家授权谈判，涉及施贵宝的人源化抗eTau抗体BMS-986168(既往称为IPN-007)，最初由iPierian(于2014年被施贵宝以7.25亿美元收购)开发，目前处于治疗进行性核上性麻痹（PSP）的I期临床试验中，计划开展PSP和阿尔茨海默病的II期试验。完成合约后，百健将获得3亿美元的首期，根据条件达9.6亿美元的里程碑付款及分红。

本文来源：微信公众号科睿唯安，药事纵横获得授权转发，如有疑问可点击原文链接，联系科睿唯安