本文原载于《
中华眼科杂志》2017年第8期
前列腺素类药物因具有良好的降压效果、用药频率仅为每天1次、无严重不良反应，而被临床广泛用于高眼压症及青光眼的治疗，成为一线用药。目前已经应用于临床的前列腺素滴眼剂有拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、他氟前列素、异丙乌诺前列酮等。前列腺素类药物可对消化系统、呼吸系统、心血管系统、皮肤及毛发等有一定影响。消化系统主要表现为胃肠道不良反应和肝功能异常
[1,2]
；呼吸系统主要是引起患者感冒和上呼吸道感染样症状
[3]
；对于心血管系统，近年文献报道可引发心肌局部缺血、心绞痛
[4]
或降低心率
[5]
；对毛发和皮肤的影响主要表现为可能出现白发、毛发增多，发生皮疹、水疱、丘疹
[6,7]
。这些全身不良反应仅限于个案报道，发生率很低
[8]
。眼部应用前列腺素类药物可引起结膜充血、睫毛变长变粗、眶周皮肤及虹膜色素加深、睑缘炎、黄斑水肿等局部不良反应
[9]
，临床常见。近几年关于前列腺素类药物引起眶周病变的报道越来越多，逐步引起临床高度重视。
一、前列腺素类药物相关眶周病变（prostaglandin-associated periorbitopathy，PAP）的定义
Peplinski和Albiani
[10]
于2004年首次提出PAP后，各国学者逐渐给予关注。PAP是一类综合征
[11]
，包括上睑皮肤松弛下垂、上眼睑沟加深（deepening of the upper eyelid sulcus，DUES）
[10]
、眼眶脂肪萎缩、眼眶凹陷、下巩膜显露、下睑眼袋减轻等病变，最近有学者报道了数例闭眼点击音（clicking eyelids）眶周病变
[12]
。随着现代社会人们对美的追求越来越高，这些眶周病变因严重影响外观，导致部分患者难以接受，要求停用或换用药物，因此临床开始逐渐关注PAP。
二、PAP的发生机制
前列腺素是存在于动物和人体中的一类由不饱和脂肪酸组成、类似激素、具有多种生理作用的活性物质
[13]
。因最早发现其存在于人的精液中，并认为其由前列腺释放，故而定名为前列腺素。关于PAP的发生机制有不同的说法。一种理论认为由于使用滴眼液时不断重复拉开上睑或机械摩擦影响了Müller肌，最终导致DUES
[14]
。然而，这种理论缺乏科学性，其他降眼压滴眼液，如阿法根、噻吗洛尔等的使用频率更高，但并未使上睑沟发生变化。另一种理论认为是脂肪变性、上睑提肌的胶原纤维减少或Müller肌纤维化，导致了这种眶周改变
[15]
。然而，依据该理论，上眼睑的改变应是永久性变化，但目前研究结果显示，PAP的DUES是可逆转的，因此该理论不被多数人认同。之后一系列研究结果显示，PAP的病理生理机制是眶周脂肪萎缩。Park等
[16]
发现患眼经过前列腺素药物治疗，平均脂肪密度要显著高于未用药眼，因此提出眶周脂肪萎缩是DUES的主要机制，前列腺素通过抑制前脂肪细胞的分化和减少脂肪细胞堆积，从而减小眶周脂肪体积，引起DUES、眼球内陷等一系列眶周病变。最新研究结果表明，PAP的主要机制是前列腺素类药物中的前列腺素F2α与脂肪细胞的前列腺素F2α受体结合，通过激活促分裂原活化蛋白激酶和抑制过氧化物酶体增殖物激活受体，抑制脂肪细胞分化
[17,18]
，从而使眶脂肪萎缩。其中，贝美前列素在眼睑沟的浓度最高，被认为作用强于前列腺素F2α，并参与了脂肪的分解，其具体作用机制需要进一步探讨。当然，眼眶脂肪萎缩并不是导致PAP的唯一机制。眼眶脂肪萎缩可引起包括DUES、眼球凹陷、下睑眼袋减轻等一系列眶周改变，但不是所有观察到的眶周改变均可用眼眶脂肪萎缩来解释。理论而言，眼眶脂肪萎缩可导致上睑回缩，但是临床部分患者却出现了与上睑回缩相反的表现，即上睑下垂，因此部分学者提出前列腺素类药物还可影响Müller肌的功能
[19]
，但具体机制尚不明确。由此可见，PAP的发生机制多样化，可能是多因素共同作用的结果，需要更多的研究进一步探讨。
三、PAP的临床表现
随着前列腺素类药物在临床得到广泛使用和人们对美观追求的提高，PAP才逐渐引起学者的关注。Peplinski和Albiani
[10]
在2004年第1次报道了3例单眼使用0.03%贝美前列腺素的青光眼患者出现DUES和上睑皮肤松弛。2008年Filippopoulos等
[20]
不仅报道了眼睑沟加深病变，还描述了其他相关眶周改变。在其研究中，5例患者在单眼使用0.03%贝美前列腺素2~4年后，眶周发生了明显改变，包括DUES、相对眼球凹陷、眼睑皮肤松弛。此后，相关文献陆续报道了使用前列腺素类滴眼液患者均发生不同程度的眶周病变，其中最早病变发生在使用前列腺素类药物后3个月
[21,22,23]
。PAP为一类综合征，临床表现多样，包括上睑皮肤松弛下垂、DUES、眼眶脂肪萎缩、眼眶凹陷、闭眼点击音等，统称为PAP。
四、PAP的定量分析方法
近年来，很多学者对长期使用前列腺素类滴眼液的患者进行随访，通过双眼、单眼用药对比、单个患者用药前后对比，描述PAP的具体变化。但是，这些关于PAP的描述均是基于不同专家对患者照片的判断，具有主观性，至今尚无统一而客观的标准用以判断PAP及其程度和分级。Rabinowitz等
[24]
试图对纳入研究的33例患者的眼眶及附属器指标进行测量，以达到分类、定性、量化PAP的目的，测量指标包括垂直睑裂长度、边缘反射距离（margin reflex distance，MRD）1和2、Hertel眼球突出度、上睑沟畸形（superior sulcus deformity，SSD）等，但由于对SSD、眶脂肪萎缩等分级仍是根据主观判断，因此Rabinowitz等
[24]
的PAP分级仍具有主观性。将该方法推广应用于临床研究，显然不恰当。
目前临床采用上睑下垂、下巩膜显露、DUES、眼球凹陷程度、闭眼点击音5个指标，定量综合判断PAP的严重程度。上睑皮肤松弛下垂、下巩膜显露可以采用MRD1（<4 mm）、MRD2（>6 mm）进行定量分析；DUES可以通过在矢状面上测量上眶缘到上睑沟凹陷的距离变化进行定量研究；眼球凹陷度可以使用Hertel眼球突出度测量方法进行定量测定；闭眼点击音可以通过有无听到点击音加以判断。当5个指标中1或2种出现异常变化，为轻度PAP；3种出现异常变化为中度PAP；4或5种出现异常变化为重度PAP。
根据这些具体指标值的变化，可以大致判断PAP的严重程度，对于临床工作具有指导意义。当然，更加客观完善的系统评判指标还须在临床工作中不断探讨和总结。鉴于前列腺素药物使用的广泛性和当今人们对美观的追求，对客观完善评判指标的研究工作刻不容缓。
五、不同前列腺素类药物PAP的发生率及PAP的逆转方法
目前在临床使用的5种前列腺素类滴眼剂中，拉坦前列腺素、曲伏前列腺素和贝美前列腺素最为常用。这3种前列腺素类药物引发PAP的程度不一。大样本临床研究结果显示，贝美前列素更易导致患者发生PAP，其次为曲伏前列素，最后是拉坦前列素
[24,25]
。Nakakura等
[26]
报道了4例使用前列腺素滴眼液的患者，其中2例使用贝美前列素、2例使用曲伏前列素，在出现PAP后，均改用拉坦前列素，6个月后患者上睑凹陷好转，显示拉坦前列素对眶周组织的不良反应较小。日本的Aihara等
[27]
对25例开角型青光眼患者进行临床观察，患者使用拉坦前列素滴眼液的时间均>6个月，换用贝美前列素滴眼液1个月后，11例患者（44%）出现了DUES，换用3个月、6个月后分别有15例（60%）出现了DUES，显示贝美前列素对日本青光眼患者的眶周组织影响强于拉坦前列素。此后日本的Sakata等
[28]
对25例青光眼患者进行前瞻性开放研究，结果显示虽然贝美前列素可引起眶周改变，但是将贝美前列素改为拉坦前列素后，大部分患者的眶周病变逆转。Ung和Currie
[29]
发现长期使用拉坦前列素滴眼液的患者，依然会发生PAP。由此可见，这3种临床常用的前列腺素类滴眼液均可导致PAP，但是拉坦前列素相对于贝美前列素和曲伏前列素，对眶周组织的影响较小。此外，上述的各项研究结果显示，PAP的改变不是永久性的，可以逆转，在临床可以通过换药、停药等方式来减轻PAP的严重程度。当然，单纯停药对患者的原发病而言是不可取的，因此在临床工作中应结合患者本身的需求，针对不同患者采取不同处理方式，如改用激光治疗或手术治疗，从而获得医师和患者都满意的结果。当然，临床希望能通过其他药物的作用达到逆转PAP的目的，更希望寻求到更为有效的降眼压药物替代前列腺素药物，这都需要进行更深一步的研究和临床试验。
