仅供医学专业人士参考
目前，转甲状腺素蛋白的稳定性丧失被认为是转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）发展的关键步骤。转甲状腺素蛋白四聚体的稳定性会因基因突变或年龄增长而降低，进而导致其解离成单体，形成不溶性淀粉样纤维。尽管转甲状腺素蛋白浓度变化与转甲状腺素蛋白稳定性丧失密切相关，但目前尚缺乏方法直接测量其稳定性。近期，JAMA子刊JAMA Cardiology杂志发表了一篇研究，旨在探讨转甲状腺素蛋白四聚体稳定性丧失与全因死亡率及心血管死亡率之间的关系。该研究分析了来自丹麦普通人群的102,204名个体数据，为转甲状腺素蛋白稳定性检测的临床意义提供了新的视角。一起来看看吧！
转甲状腺素蛋白是引起淀粉样变的多种蛋白质之一。在血浆中，转甲状腺素蛋白以四聚体的形式存在，由4个相同的单体亚单位组成，主要功能是运输视黄醇结合蛋白。转甲状腺素蛋白四聚体的稳定性通过转甲状腺素蛋白基因（TTR）中的稀有遗传变异或非携带者随着年龄增长逐渐丧失，从而导致四聚体解离成单体。
转甲状腺素蛋白单体本身容易错误折叠并形成不溶性淀粉样纤维，这些纤维可沉积并在细胞外基质中发挥细胞毒性作用，导致遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv，v表示遗传性）或野生型（wt）转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRwt）。
因此，四聚体稳定性丧失是转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）发展的限速步骤。尽管目前没有方法可以在大规模人群样本中直接测量转甲状腺素蛋白的稳定性，但已有多项证据表明，转甲状腺素蛋白浓度会随着四聚体稳定性丧失而下降，这在ATTRv和ATTRwt中均有体现。
首先，转甲状腺素蛋白中p.T139M这一稳定性变异的杂合子具有较高的转甲状腺素蛋白血浆浓度、较低的缺血性血管疾病风险以及更长的预期寿命。相反，TTR中的不稳定变异与较低的转甲状腺素蛋白血浆浓度和淀粉样变性风险增加相关。其次，患有心脏ATTRwt且转甲状腺素蛋白浓度低于正常范围的患者预后较差，较高浓度的患者预后更好。最后，转甲状腺素蛋白稳定药物的治疗已被发现能提高健康志愿者和ATTR患者的血浆转甲状腺素蛋白浓度。
本研究验证了转甲状腺素蛋白四聚体稳定性丧失与丹麦普通人群全因死亡率及心血管死亡率的关系。本研究对102,204名来自丹麦普通人群的个体进行了基因分型，随访中位时间为10年（范围：<1-27年），并测量了20,713名个体的血浆转甲状腺素蛋白浓度。
本研究为一项队列研究，纳入了年龄为20至80岁的个体，分析了来自丹麦普通人群的两项类似前瞻性研究——哥本哈根市心脏研究（CCHS）和哥本哈根一般人群研究（CGPS）的遗传数据。
还分析了这两项研究中的一个子样本的观察数据，该子样本在连续测量转甲状腺素蛋白水平的同时提供了数据。
两项研究中的个体自首次检查（CCHS为1991-1994年，CGPS为2003-2015年）起，至死亡或随访结束（2018年12月）期间均有随访。数据分析时间为2023年11月1日至2024年8月15日。
暴露因素：在初步遗传分析中，转甲状腺素蛋白基因（TTR）中与转甲状腺素蛋白四聚体稳定性下降相关的错义突变，以及在后续观察性分析中转甲状腺素蛋白水平。
主要结果与测量：通过丹麦全国民事登记系统和丹麦全国死亡原因登记系统识别全因死亡率和心血管死亡率。
共纳入102,204名个体（中位年龄57岁，四分位数范围47-66岁；56,445名女性，占55%）。中位随访时间为10年（范围：<1-27年）。
在遗传分析中，将p.T139M作为参考，这是一种稳定转甲状腺素蛋白四聚体的变异，其稳定性优于非携带者的四聚体稳定性。
对于具有中等四聚体稳定性的非携带者，以及具有最低四聚体稳定性的淀粉样变异体杂合子（p.V142I、p.H110N、p.D119N）：
-
全因死亡率的风险比（HR）分别为1.37（95% CI, 1.06-1.77）和1.65（95% CI, 0.95-2.88）（趋势P值=0.01）
-
心血管死亡率的HR分别为1.63（95% CI, 0.92-2.89）和2.23（95% CI, 0.78-6.34）（趋势P值=0.06）
此外，与p.T139M相比，转甲状腺素蛋白水平随着TTR基因型逐步下降：
-
-
淀粉样变异体杂合子（p.V142I、p.H110N、p.D119N）为−29%（趋势P值<0.001）
因此，基因决定的、转甲状腺素蛋白水平逐渐降低可视为转甲状腺素蛋白四聚体稳定性丧失的替代标志。
在观察性分析中，19,619名个体中，非携带者的转甲状腺素蛋白浓度低于20 mg/dL（与20至40 mg/dL之间相比）：
-
全因死亡率HR为1.12（95% CI, 1.02-1.23）
-
心血管死亡率HR为1.16（95% CI, 0.97-1.39）
图1.根据转铁蛋白四聚体稳定性对全因死亡率和心血管死亡率的风险分析。图示为根据基因决定的血浆转铁蛋白浓度对全因死亡率（A）和心血管死亡率（B）的影响。分析已校正年龄（基础时间线）、性别和研究队列的影响。
转甲状腺素蛋白四聚体稳定性丧失与丹麦普通人群的全因死亡率和心血管死亡率相关。这些发现可能表明，亟需开发大规模的转甲状腺素蛋白稳定性检测方法，用于在临床表现出现之前检测转甲状腺素蛋白淀粉样变性，因为早期治疗可以改善预后。
转甲状腺素蛋白四聚体稳定性丧失——转甲状腺素蛋白淀粉样变性发展的限速步骤——是否与一般人群中的全因死亡率和心血管死亡率相关？
在102,204名丹麦个体的队列研究中，TTR中的遗传变异与转甲状腺素蛋白四聚体稳定性丧失以及血浆转甲状腺素蛋白浓度降低相关，且与全因死亡率和心血管死亡率的风险增加相关。观察性研究中，对于非携带者，低血浆转甲状腺素蛋白浓度与较高的全因死亡率和心血管死亡率相关。
这些发现可能表明，需要开发大规模转甲状腺素蛋白稳定性检测方法，在临床症状出现之前检测转甲状腺素蛋白淀粉样变性，因为早期治疗可以改善预后。
来源：Transthyretin Tetramer Destabilization and Increased Mortality in the General Population. JAMA cardiology, e244102. Advance online publication. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2024.4102
往期回顾
进展 | NEJM：中高卒中风险的房颤患者消融后，左心耳封堵优于长期口服抗凝：OPTION试验
