Cell | 神药再现江湖！刘光慧/曲静/张维绮证实二甲双胍能显著减缓灵长类衰老

iNature · 公众号 · · 2024-09-13 09:33

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衰老是一个渐进的过程，引起组织功能障碍和生理恶化，最终出现与年龄相关的疾病，包括神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病疾病。

2024年9月12日，中国科学院动物研究所刘光慧、曲静及中国科学院北京基因组研究所张维绮共同通讯在 Cell 在线发表题为 “ Metformin decelerates aging clock in male monkeys ” 的研究论文， 该研究 表明 二甲双胍能够减缓雄性猴子的衰老时钟。

在一项为期40个月的严谨研究中，研究人员评估了二甲双胍对成年雄性食蟹猴的衰老保护作用，解决了灵长类动物衰老研究的空白。该研究包括一套全面的生理、影像学、组织学和分子评估，证实了二甲双胍在有机体水平上对延缓年龄相关表型的影响。具体来说，利用泛组织转录组学、DNA甲基组学、血浆蛋白质组学和代谢组学来开发创新的猴子衰老时钟，并应用这些来测量二甲双胍对衰老的影响。 研究结果强调了衰老指标的显著放缓，尤其是大脑衰老的倒退时间大约为6年。二甲双胍具有显著的神经保护作用，保护大脑结构，增强认知能力。 对灵长类神经元的保护作用部分是由Nrf2的激活介导的，Nrf2是一种具有抗氧化能力的转录因子。 该研究率先通过二甲双胍系统地降低了灵长类动物的多维生物年龄，为推进对抗人类衰老的药物策略铺平了道路。

越来越多的证据表明，通过小分子药物、基因操作、运动和饮食等干预措施，啮齿动物的衰老方面是可延展性的。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，它是由甘露甘露中的胍衍生物开发而成的，在一系列模型(包括线虫、果蝇和啮齿动物)中显示出减缓生已有的研究证明了二甲双胍减缓人类二倍体细胞衰老的潜力。 此外，回顾性研究表明，二甲双胍似乎可以降低糖尿病患者的死亡率。然而，二甲双胍是否能延缓衰老和改善灵长类动物衰老相关组织退化尚不清楚。

利用高通量组学技术，一种测量生物衰老的尖端工具已经出现，使人们能够在分子水平上精确量化衰老速度机器学习整合表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，为“衰老时钟”铺平了道路，提供了一种评估抗衰老干预措施有效性的方法。此外，单细胞测序技术的发展增强了人们对衰老过程及其干预的复杂细胞和分子基础的理解。 然而，二甲双胍在泛组织水平上催化各种生物维度的系统性再生的潜力仍有待充分了解。

机理模式图（图源自 Cell ）

为了探索二甲双胍是否能缓解与年龄相关的衰退，作者进行了一项全面的、为期40个月的研究，评估了老年灵长类动物在成年期服用二甲双胍的情况。研究结果证实，延长二甲双胍给药可以减缓灵长类动物的衰老，表明其在衰老管理和疾病预防方面的临床潜力。 总之，该研究首次证实了二甲双胍具有延缓灵长类系统衰老的能力，并深入解析了其“延缓衰老”的药理学机制。 这项研究不仅开启了化合物干预灵长类衰老进程的新篇章，而且研究中提供的用药参数和创立的评估灵长类衰老的多维时钟指标，将大力推动 衰老研究的转化医学应用。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生杨远涵、国家生物信息中心硕士研究生陆晓雍、中国科学院生物物理研究所刘宁研究员、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、首都医科大学安贞医院张慧助理研究员、中国科学院生物物理研究所张之一副研究员为论文的并列第一作者。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00914-0

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