肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见但高度恶性的肺部肿瘤，往往进展快且预后差。虽然 LCNEC 在分类上属于非小细胞肺癌（NSCLC），但其在生物学行为上与小细胞肺癌（SCLC）有更多相似之处[1]。由于其侵袭性强且早期缺乏特异性临床症状，很多患者发现即为 IV 期，手术困难。同时由于发病率低，难以开展针对性的随机对照临床试验，LCNEC 治疗相关的研究进展十分缓慢。
今天我们分享 2 例病例，1 例早期病例来自作者所在医院，1 例 IV 期病例来自 Oncology Letters 杂志[2]，与大家一起探讨 LCNEC 的治疗。
基本资料：患者，男，59 岁。因「间断咳嗽、咳痰 1 月余」于 2024-08-23 就诊呼吸科，胸部增强 CT：左肺上叶舌段团块影，舌段支气管闭塞。超声支气管镜检查：1. 左肺舌叶下舌段开口处可见新生物阻塞管腔，表面附着坏死物，（支气管刷片）查见非典型鳞状上皮细胞，考虑肿瘤，请结合临床；（肺泡灌洗液）液基涂片：查见少许非典型鳞状上皮，考虑肿瘤。快速石蜡切片诊断：（左支气管黏膜）查见少量异型细胞上皮细胞，考虑鳞状细胞癌， 免疫组化检测：CK5/6（+）、P53（-）、BRG1（未缺失）、P63（+）、NapsinA（-）、TTF-1（-）。EBER 1/2-ISH（-）。完善 PET/CT、头颅核磁未见远处转移。
入院治疗：2024-09-05 在全麻下行 1. 胸腔镜下左肺上叶切除术，2. 胸腔镜下系统性淋巴结清扫术，3. 胸腔镜下胸膜粘连松解术。
术后病理：1.（左肺上叶）浸润性癌伴坏死，部分为低分化鳞状细胞癌，部分为低分化癌，目前该区域鳞状细胞癌、腺癌免疫组化标记不表达，结合组织形态，不除外大细胞神经内分泌癌，肿瘤侵犯支气管软骨，未累及脏层胸膜，镜下未见脉管内癌栓及神经侵犯。支气管断端未见癌累及，余肺组织充血、出血、慢性炎。2. 送检第 5 组 2 枚、第 7 组 1 枚、第 10 组 3 枚、第 11 组 2 枚、12 组 3 枚及支气管旁 5 枚淋巴结均未见癌转移。
免疫组化：鳞状细胞癌区：PCK（+）、CK5/6（+）、P40（+）、Ki-67（+，约 30%）；低分化癌区：PCK（+）、CD56（少许+）、Syn（少许+）、CgA（-）、INSM1（-）、CK5/6（少许+）、P40（-）、Ki-67（+，约 60%）；共同表达：TTF-1（-）、P53（-）、Rb（未缺失）、BRG1（未缺失）、NUT（-）、CD31（脉管+）。
诊断：1. 左肺低分化鳞癌、大细胞神经内分泌癌 IIa 期（T2bN0M0），2. 胸膜粘连。
基本资料：患者，男性，45 岁。因「体检发现肺部肿块」为进一步治疗于 2023-03 就诊。吸烟 30 年，每日 30 支，否认呼吸道不适。自诉 3 月内体重减轻 5 kg 左右，目前 BMI 27.1 kg/m2（超重）。既往体健，否认癌症家族史，否认慢性病史。
体格检查：未见明显阳性体征。
实验室检查：CEA 73.3 ng/mL（超出正常上限 10 倍以上），甲状腺功能检测提示甲亢。
胸部 CT：左肺下叶背段见一直径约 0.8 cm 肿块，伴左侧肺门及纵隔淋巴结肿大。
PET-CT：左肺下叶结节、左侧肺门及纵隔淋巴结代谢增强，左侧肾上腺见一代谢增强的结节。
完善检查：甲亢控制良好后复查胸部 CT，完善腹部 CT 及头颅 MRI，肺部病灶未见明显进展，未发现新的转移灶。2023-05，患者接受了胸腔镜下纵隔淋巴结活检。
病理：可见高度异质性且分化差的大细胞以及散在坏死区域。免疫组化染色确认了肿瘤细胞来源于肺部且具有神经内分泌特征：TTF-1、CK、CgA 和 Syn 阳性，PD-L1 阴性（22C3）。
基因检测：ALK、ROS1、RET、EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2 以及 MET 均未见异常。
诊断：肺大细胞神经内分泌癌 IV 期（cT1N2M1），ECOG 1 分。
支气管肺神经内分泌肿瘤（BP-NET）占全身所有神经内分泌肿瘤（NET）的 30% 左右，占所有肺部原发恶性肿瘤的 20%-25%，是起源于支气管肺部神经内分泌系统的一组异质性肿瘤。世界卫生组织（WHO）按照生物学特性将其分为 4 种主要病理类型，包括典型类癌（TC）、不典型类癌（ATC）、LCNEC 以及 SCLC。其中 TC 及 ATC 归为分化好的 BP-NET，而 LCNEC 与 SCLC 则归为分化差的 BP-NET[3]。肺神经内分泌肿瘤的主要临床病例特征[4]如下:表 1. 第 5 版 WHO 肺神经内分泌肿瘤的主要临床病例特征LCNEC 在 BP-NET 中占 1%-3%，多见于高龄吸烟男性，临床表现无特异性，可有呼吸道相关症状，副肿瘤综合征罕见，CT 常表现为外周型结节影，可有分叶、毛刺及胸膜牵拉。
近年有一项研究为了解 LCNEC 的基因和免疫学景观，纳入 467 例 LCNEC，发现常见基因突变包括 TP53（79.1%）、RB1（36.8%）、SMARCA4（10.4%）、ARID1A（10.3%）、KRAS（9.7%）等；潜在可靶向突变及其发生率：EGFR 外显子 19 缺失（0.48%）、EGFR L858R（0.48%）、ALK 融合 (1.7%)、KRAS G12C 突变（2.9%）。在 10% 的样本中发现了 cMet 的过度表达，在 21.5% 的样本中发现 PD-L1（22C3）表达 > 1%，这些独特的基因组改变为靶向治疗提供了机会[5]。
LCNEC 在分子变异上具有明显的异质性，至少存在三个亚型，占比最小的亚型主要表现为 MEN1 突变。I 型（Type I LCNEC) 主要表现为 KRAS 和 STK11/KEAP1 突变，II 型（Type II LCNEC) 则表现为 RB1 基因突变，I 型和 II 型均有大量患者表现为 TP53 突变。
图 1. 不同类型 LCNEC 分子特征[7,8]
LCNEC 恶性程度高，患者诊断时 60%-80% 出现淋巴结转移，40% 出现远处转移，恶性程度接近 SCLC。
表 2. LCNEC 和 SCLC 对比
如条件允许，LCNEC 应尽量考虑手术切除，围手术期化疗对切除的 LCNEC 患者是有益的。晚期 LCNEC 没有标准的治疗方法，既可以采用 SCLC 化疗方案（以铂-依托泊苷为基础），也可以采用 NSCLC 化疗方案（吉西他滨/紫杉烷/培美曲塞联合铂类）。有研究[5,6]显示，I 型 LCNEC 对 NSCLC 化疗方案或联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应更好，而 II 型对 SCLC 化疗方案反应更佳。由于发病率较低，目前没有直接在 LCNEC 中开展的 ICIs 治疗的随机对照研究，而小样本研究中 PD-L1 表达情况及 ICIs 的疗效尚未得出统一结论[9-13]。
该患者诊断为肺鳞癌合并大细胞神经内分泌癌混合肿瘤，需完善 RB1、TP53、STK11、KEAP1 等基因检测以明确化疗方案。
建议家属送组织至上级医院进一步明确性质并完善基因检测，患者拒绝。再次请病理科读片并分析免疫组化结果，结合免疫 Rb 未缺失，倾向于 NSCLC，但仅限于切片组织。最终患者同意按 NSCLC 治疗，遂予 TP（紫杉醇联合顺铂）方案化疗。化疗过程顺利，于 2024-10-29 出院。3 周后按时来院行第二周期化疗。2-3 周期后评估疗效。密切追踪。
一般来说，IV 期肺癌不建议手术，但该患者手术意愿强烈。考虑到原发灶进展相对缓慢，且患者一般情况良好，MDT 讨论后决定先行新辅助免疫化疗（白蛋白紫杉醇 400 mg + 顺铂 150 mg + 斯鲁利单抗 300 mg ivgtt，每 3 周一次，共 3 个周期）。新辅助治疗结束后再次行 CT 检查，见左肺下叶原发灶消退，肿大淋巴结及肾上腺病灶明显缩小。
2023-08，新辅助治疗结束 31 天后，患者手术切除了左肺下叶及肿大淋巴结，术后病理提示达到完全病理缓解（pCR）。考虑到肾上腺转移灶仍未完全得到控制，患者术后又接受了 3 个周期辅助治疗（用药同新辅助阶段），后斯鲁利单抗单药维持治疗。
2024-07 时，患者已完成 17 个周期斯鲁利单抗维持治疗，PET-CT 提示肾上腺病灶完全代谢缓解，患者无事件生存期达 11 个月，总生存期超过 14 个月。
[1] Kinslow CJ, May MS, Saqi A, Shu CA, Chaudhary KR, Wang TJC and Cheng SK: Large‑Cell neuroendocrine carcinoma of the lung: A population‑based study. Clin Lung Cancer 21: e99‑e113, 2020.[2] Shuliang Zhang, Jianting Du, Chuanquan Lin, et al. Perioperative serplulimab‑based chemoimmunotherapy in stage IV large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: A case report. Oncol Lett. 2024 Sep 12;28(5):547. doi: 10.3892/ol.2024.14680. eCollection 2024 Nov.[3] 陈野野, 刘洪生, 李单青. 肺大细胞神经内分泌癌的诊断及治疗 [J]. 协和医学杂志, 2019, 10(4): 393-397. doi: 10.3969/j.issn.1674-9081.2019.04.016.[4] 肺大细胞神经内分泌肿瘤（LCNEC）诊断与治疗研究进展 [J].. 临床医学进展, 2022, 12(5): 4166-4171.[5] Ferrara MG, Stefani A, Simbolo M, et al. Large Cell Neuro-Endocrine Carcinoma of the Lung: Current Treatment Options and Potential Future Opportunities[J]. Front Oncol. 2021 Apr 15;11:650293. doi: 10.3389/fonc.2021.650293.[6] 韩冉冉, 董倩, 沈文斌, 孔雁. 肺大细胞神经内分泌癌的精准治疗 [J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(15): 797-802. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230647.[7] Marina K Baine, Natasha Rekhtman. Multiple faces of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma: update with a focus on practical approach to diagnosis. Transl Lung Cancer Res. 2020 Jun;9(3):860-878. doi: 10.21037/tlcr.2020.02.13.[8] Sylvie Lantuejoul, Lynnette Fernandez-Cuesta, Francesca Damiola, Nicolas Girard, Anne McLeer. New molecular classification of large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung carcinoma with potential therapeutic impacts. Transl Lung Cancer Res. 2020 Oct;9(5):2233-2244. doi: 10.21037/tlcr-20-269.[9] Ferrara MG, Stefani A, Simbolo M, Pilotto S, Martini M, Lococo F, Vita Neuro‑Endocrine carcinoma of the lung: Current treatment options E, Chiappetta M, Cancellieri A, D'Argento E, et al: Large Cell and potential future opportunities. Front Oncol 11: 650293, 2021.[10] Fan Y, Ma K, Wang C, Ning J, Hu Y, Dong D, Dong X, Geng Q, Li E and Wu Y: Prognostic value of PD‑L1 and PD‑1 expression in pulmonary neuroendocrine tumors. Onco Targets Ther 9: 6075‑6082, 2016.[11] Kim HS, Lee JH, Nam SJ, Ock CY, Moon JW, Yoo CW, Lee GK and Han JY: Association of PD‑L1 Expression with Tumor‑Infiltrating immune cells and mutation burden in high‑grade neuroendocrine carcinoma of the lung. J Thorac Oncol 13: 636‑648, 2018.[12] Tsuruoka K, Horinouchi H, Goto Y, Kanda S, Fujiwara Y, Nokihara Sakurai H, et H, Yamamoto al: PD‑L1 expression in neuroendocrine tumors of N, Asakura K, Nakagawa K, the lung. Lung Cancer 108: 115‑120, 2017.[13] Karim NA, Sendilnathan A, Eldessouki I, Orr‑Asman MA, Xie C, Wang J and Elnakat H: PS06.06 immune checkpoint markers in lung large cell neuroendocrine carcinomas (L‑LCNEC). J Thoracic Oncol 12: 1583‑S1584, 2017.
