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Nat Commun丨侯盼盼/李春梅团队揭示E3泛素连接酶RNF167调控抗病毒先天免疫的新机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-04 17:43

正文

I型干扰素介导的先天免疫是抵抗病毒的第一道防线，其低效或应答不足会造成病毒持续感染，而应答过度也会造成自身炎症性损伤。因此，该通路必须得到精密的调节以实现适度有效的免疫应答 【1】 。所以对于通路精密调控机制的研究至关重要，能帮助我们更好开发针对免疫系统和抗病毒治疗的药物。

翻译后修饰（PTMs）广泛参与了通路的稳态调控 【2, 3】 ，其中泛素化修饰一直被广泛研究。现研究较多的是K27，K48以及K63链连接的泛素化修饰参与的I型干扰素通路调控，其他修饰类型参与的调控研究相对较少 【4, 5】 。通常泛素化修饰的靶蛋白会通过泛素-蛋白酶体（ubiquitin-proteasome system，UPS）或者自噬-溶酶体（autophagy-lysosome pathway，ALP）这两种主要途径进行降解。UPS途径通常降解错误折叠的小的可溶性蛋白，而ALP途径则通常降解大的蛋白质聚合物 【6, 7】 。现在越来越多的证据表明UPS和ALP两种途径能够同时受影响并且是相互影响的，这点呈现于多种疾病中，特别是中枢神经系统相关疾病 【8】 。然而在天然免疫系统中两者的调控关联是不太明确的。

近日，广州医科大学附属第一医院的 侯盼盼 和中山大学 李春梅 研究团队在 Nature Communications 在线发表题为 RNF167 mediates atypical ubiquitylation and degradation of RLRs via two distinct proteolytic pathways 的研究论文， 揭示了E3泛素连接酶RNF167能够催化I型干扰素RLRs通路的模式识别受体 （pattern recognition receptors，PRRs） RIG-I/MDA5连接K6和K11两种稀有的泛素链，并介导它们同时通过UPS和ALP降解的双重降解的机制。

该研究基于之前的系统性筛选，得到RNF167可能为参与I型干扰素通路调控的关键宿主因子 【9】 。在本研究中，该团队发现RNF167能够被多种病毒感染以及多种刺激因子包括IFN-β等诱导激活，表明其作为一个I型干扰素通路诱导激活的ISG；通过RLRs通路下游的报告基因的双荧光系统实验初步验证得到其抑制了I型干扰素通路的激活。随后在 RNF167 基因敲低和敲除的细胞水平以及在基因敲除的小鼠的原代免疫细胞以及小鼠体内通过实验充分验证了RNF167负调控RLRs激活的I型干扰素的功能。进一步验证得到调控作用靶点为RLRs通路中的PRRs及RIG-I和MDA5，并且是通过RNF167的E3泛素连接酶相关的RING结构域发挥功能的。进一步研究得到的具体调控机制为：

RNF167能够同时结合RIG-I和MDA5的多个结构域，并且催化RIG-I/MDA5的N端的CARDs结构域多位点连接K6类型的泛素链，随后招募p62作为自噬受体介导RIG-I和MDA5通过自噬-溶酶体途径的降解；同时，RNF167也能催化RIG-I/MDA5的C端CTD结构域连接K11类型的泛素链并介导其通过蛋白酶体途径的降解。机制如下图一所示：

图一：RNF167调控I型干扰素RLRs信号通路的机制示意图。

本研究提出了RNF167作为RLRs信号通路的一个关键的负调控因子，通过先前未知的同时催化底物连接两种稀有泛素链并分别介导其通过ALP和UPS这两种降解途径的双重降解机制，来更为精妙地限制RLRs介导的I型干扰素通路的过度激活。

因此，本研究揭示了两种真核细胞主要的蛋白降解机制的精密协同发挥作用调节I型干扰素通路的功能，为细胞降解机制的底物选择性以及两种降解机制之间的联系和协同作用功能提供新的思路和视野，也为相关疾病的药物靶点设计提供新的思路。

何苗博士为本文的第一作者，博士生杨子枭，谢璐阳，陈俊海等人共同参与了本研究，广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室的侯盼盼教授和中山大学医学院的李春梅教授为本文的共同通讯作者，本研究得到了广州国家实验室郭德银教授团队、新乡医学院梁银明教授团队提供的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57245-3.

制版人：十一

参考文献

1. Brubaker, S.W., Bonham, K.S., Zanoni, I. & Kagan, J.C. Innate immune pattern recognition: a cell biological perspective. Annu Rev Immunol 33, 257-290 (2015).

2. Liu, J., Qian, C. & Cao, X. Post-Translational Modification Control of Innate Immunity. Immunity 45, 15-30 (2016).

3. Zhou, Y., He, C., Wang, L. & Ge, B. Post-translational regulation of antiviral innate signaling. Eur J Immunol 47, 1414-1426 (2017).

4. van Gent, M., Sparrer, K.M.J. & Gack, M.U. TRIM Proteins and Their Roles in Antiviral Host Defenses. Annu Rev Virol 5, 385-405 (2018).

5. Cai, C., Tang, Y.D., Zhai, J. & Zheng, C. The RING finger protein family in health and disease. Signal Transduct Target Ther 7, 300 (2022).

6. Liebl, M.P. & Hoppe, T. It's all about talking: two-way communication between proteasomal and lysosomal degradation pathways via ubiquitin. Am J Physiol Cell Physiol 311, C166-178 (2016).

7. Pohl, C. & Dikic, I. Cellular quality control by the ubiquitin-proteasome system and autophagy. Science 366, 818-822 (2019).

8. Popovic, D., Vucic, D. & Dikic, I. Ubiquitination in disease pathogenesis and treatment. Nat Med 20, 1242-1253 (2014).

9. Hou, P. et al. A novel selective autophagy receptor, CCDC50, delivers K63 polyubiquitination-activated RIG-I/MDA5 for degradation during viral infection. Cell Research 31, 62-79 (2021).

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