Cell子刊 | 复旦大学王坚/邬剑军等团队合作发现左旋多巴诱导的运动障碍在苍白球外侧部特定神经系统中的双向调节作用

iNature · 公众号 · · 2024-05-18 00:00

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左旋多巴诱导的运动障碍(LID)是帕金森病的一种顽固性运动并发症，随着疾病的进展和左旋多巴的慢性治疗而出现。 然而，介导运动障碍的特定细胞组合尚未完全阐明。

2024年5月16日，复旦大学王坚、邬剑军及中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心姚海珊共同通讯在 Cell Reports Medicine 在线发表题为“ Bidirectional regulation of levodopa-induced dyskinesia by a specific neural ensemble in globus pallidus external segment ”的研究论文， 该研究揭示了左旋多巴诱导的运动障碍在苍白球外侧部（globus pallidus external segment）特定神经系统中的双向调节作用。

帕金森病(PD)临床表现为运动迟缓、僵直、体位不稳、震颤和非运动性特征，是由中脑多巴胺神经元变性引起的。自1817年詹姆斯·帕金森首次将震颤性麻痹描述为“震颤性麻痹”以来，200多年过去了尽管时间流逝，左旋多巴仍然是缓解运动缺陷最有效的药物。 然而，随着疾病的进展，症状缓解的持续时间和可靠性下降，伴随着运动并发症的出现，包括左旋多巴诱导的运动障碍(LID)。 躯干和四肢异常不自主运动(AIMs)的特征性严重影响晚期患者的生活质量，给临床实践带来了持续的挑战。

PD的运动症状和并发症与基底神经节(BG)回路的功能障碍直接相关。 在PD和LID的动物模型中，一系列电生理记录揭示了BG内外脑区域的异常活动。利用细胞类型特异性方法，先前的研究已经确定了直接通路纹状体中棘神经元(dMSNs)在运动障碍发病机制中的关键作用。通过光遗传学或化学遗传学，选择性激活背外侧纹状体中的dMSNs可诱导帕金森小鼠运动障碍。光刺激黑质纹状体dMSNs末端也可引起运动障碍。 然而，光遗传抑制纹状体dMSNs对缓解LID的效果有限。

dMSNs与D2受体(D2R)激动剂喹匹罗联合化学激活会导致严重的运动障碍，超过高剂量左旋多巴产生的LID强度。 一种假设是，除了dMSNs外，其他神经元，如BG间接通路中的神经元或BG外的神经元，也可能参与LID的产生。这一假设有其理论基础，因为多巴胺受体在纹状体外部位广泛表达，这些部位也接受多巴胺神经元的神经支配。因此，在全脑范围内识别导致运动障碍的特定细胞群至关重要。

机理模式图（图源自 Cell Reports Medicine ）

该研究利用活动依赖工具来识别三个大脑区域(苍白球外侧部[GPe]，丘脑束旁核和丘脑下核)，它们特异性地包含运动障碍激活的集合。 在运动障碍期间，在GPe中运动障碍激活亚群(GPe ^{TRAPed in LID} )中观察到强度依赖性多动。光遗传学抑制GPe ^{TRAPed in LID} 可显著改善LID，而再激活GPe ^{TRAPed in LID} 会引起左旋多巴关闭状态下的运动障碍行为。在LID和另一个先前报道的纹状体中GPe ^{TRAPed in LID} 的同时化学发生再激活完全再现了高剂量左旋多巴引起的运动障碍。最后，研究人员将GPe ^{TRAPed in LID} 描述为GPe中原型神经元的一个子集。 这些研究结果为今后对LID的精准用药和调控提供了理论基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101566

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